2017药学知识点归纳：制剂中药物的稳定性

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2017药学知识点归纳：制剂中药物的稳定性

　　一、制剂中药物的化学降解途径

　　主要有两种形式：水解和氧化

　　1.水解

　　水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)等。

　　2.氧化

　　如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化

　　3.其他反应

　　(1)异构化

　　异构化分为光学异构和几何异构两种，通常药物的异构化使生理活性降低甚至没有活性。

　　①光学异构化：光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构作用。

　　②几何异构化：有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2，6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。

　　(2)聚合

　　两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的β-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物，此类聚合物能诱发过敏反应。

　　(3)脱羧

　　一些含羧基的化合物，在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基放出CO2的反应。如普鲁卡因的水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。

　　(4)脱水

　　糖类，如葡萄糖和乳糖可发生脱水反应生成5-羟甲基糖醛。

　　二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性的方法

　　1.处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

　　在液体药物制剂中，溶液的pH、缓冲剂(广义酸碱催化)、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等都可能影响主药的稳定性。

　　(1)pH值的影响。

　　许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。pH值很低时，主要是酸催化，pH值较高时，主要是碱催化。

　　(2)广义酸碱催化的影响。

　　按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。

　　有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，对某些药物的水解有催化作用。

　　(3)溶剂的影响。

　　对于水解的药物，采用非水溶剂能否使其稳定，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。

　　式中，k为反应速度常数;ε为溶剂介电常数;k∞为ε趋向∞时的反应速度常数;ZA、ZB为溶液中离子或药物所带电荷。

　　(4)离子强度的影响。

　　对于水解的药物，离子强度对降解速度是否影响，可根据下式中离子或药物所带的电荷是否相同来决定。

　　式中，k为降解反应速度常数，k0为溶液无限稀释(μ=0)时的速度常数，μ为离子强度，ZAZB是溶液中药物和离子所带的电荷。

　　(5)表面活性剂的影响。

　　一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，但应注意，有时表面活性剂也会加快药物的降解，如吐温80可使维生素D稳定下降。

　　(6)处方中辅料的影响。

　　如用聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。

　　2.环境因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

　　(1)温度的影响。

　　一般说来，温度升高，反应速度加快。Arrhenius提出了如下方程：

　　k=Ae-E/RT

　　式中，k是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。

　　(2)光线的影响。

　　如浓度为2%的强效速效降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，但对光极为敏感，可采取避光措施增强药物的稳定性。

　　(3)空气(氧)的影响。

　　一般在溶液中和容器空间内通入惰性气体(如二氧化碳或氮气)，以置换排除其中的氧，也可采取真空包装。

　　另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，焦亚硫酸钠(或亚硫酸氢钠)常用于弱酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用于碱性药液中。

　　(4)金属离子的影响。

　　要避免金属离子的影响，应使用纯度较高的原辅料，操作过程不要使用金属器具，同时还可加入金属螯合剂如依地酸二钠(常用量为0.005%~0.05%)或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。

　　(5)湿度和水分的影响。

　　(6)包装材料的影响。

　　【习题一】影响制剂中药物降解的处方因素是(ABC)。

　　A.溶剂

　　B.离子强度

　　C.PH值

　　D.温度

　　E.水份

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