内科内分泌疾病与复发性流产之间的关系

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内科内分泌疾病与复发性流产之间的关系

　　引起复发性流产的常见内科内分泌疾病包括甲状腺疾病、糖尿病和高泌乳素血症等。下面是yjbys小编为大家带来的关于内科内分泌疾病与复发性流产。欢迎阅读。

　　1 甲状腺疾病

　　妊娠期间的甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关,妊娠期甲状腺疾病一直以来都是内分泌学界和围生医学界的关注热点。美国甲状腺学会(ATA)2011年颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理:ATA指南》,继之,2012年中华医学会内分泌学分会、中华医学会围产医学分会推出《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》,以规范与妊娠相关的甲状腺疾病的处理。

　　1. 1 妊娠期临床甲状腺功能减退(甲减)和亚临床甲减国外多数研究示,妊娠期临床甲减发生流产的风险明显增加,对胎儿神经及智力发育有不良影响。但是,对妊娠期临床甲减进行有效治疗后,目前并没有证据表明会增加妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。国内报告妊娠期临床甲减患病率达1.0%,可见,对妊娠期临床甲减的及时诊治显得十分重要。诊断妊娠期甲状腺功能的异常,需要建立孕期特异的血清甲状腺功能指标参考值。2011年ATA指南提出了妊娠期特异的促甲状腺激素(TSH)参考值为:T1期(妊娠早期)0.1～2.5mU/L,T2期(妊娠中期)0.2～3.0mU/L,T3期(妊娠晚期)0.3～3.0mU/L。我国多家医院在建立妊娠T1期甲状腺功能指标参考值时,发现参考值上限的差别很大,且高于ATA推荐的2.5mU/L上限。因此,中国指南推荐建立本单位或本地区的妊娠期(T1、T2、T3)特异的甲状腺功能指标参考值。

　　导致临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎,其他原因还包括甲状腺手术和131碘治疗等。虽然目前尚未推荐妊娠前常规筛查甲状腺功能,但对于存在上述危险因素的计划妊娠妇女均需要筛查甲状腺功能。我国指南推荐妊娠期临床甲减的诊断标准是:血清TSH>妊娠期参考值的上限(97.5th),血清游离甲状腺素(FT4)<妊娠期参考值下限(2.5th);如果血清TSH>10mU/L,无论FT4是否降低,均要按照临床甲减处理。一旦确定为临床甲减,必须立即开始治疗,妊娠期临床甲减首选左甲状腺素片(L-T4)替代治疗,指南均不推荐使用三碘甲状腺原氨酸(T3)和干甲状腺片。L-T4的起始剂量可达50～100μg/天,根据患者的耐受程度逐渐加量,并尽快达标。我国指南推荐妊娠期临床甲减的血清TSH控制目标是:T1期0.1～2.5mU/L,T2 期0.2～3.0mU/L,T3期0.3～3.0mU/L(这一目标即为ATA推荐的妊娠期特异的血清TSH参考值)。如果已诊断临床甲减的妇女计划妊娠,指南推荐将血清TSH控制在0.1～2.5mU/L的水平。正在接受L-T4治疗的临床甲减妇女在怀孕后替代剂量需要增加大约25%～30%,并在整个妊娠过程中每4～6周监测甲状腺功能,根据TSH治疗目标及时调整剂量使甲状腺功能达标。

　　亚临床甲减是常见妊娠期甲状腺疾病之一,患病率为3%～5%。妊娠期亚临床甲减是指孕妇血清TSH水平高于妊娠特异的参考值上限,而FT4水平在妊娠特异的参考值范围内,可导致流产和早产的发病率增加,可降低后代的智商。滕卫平团队的研究结果显示,妊娠4～8周伴亚临床甲减和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和(或)甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性的孕妇发生流产的风险增加。2014年7月,欧洲甲状腺学会(ETA)专门发布了关于孕妇与儿童亚临床甲减的指南。虽然目前对妊娠早期普遍筛查无症状甲减的问题还存在争议,但该指南仍然提出,若条件允许,开始妊娠时就应测定TSH。如发现TSH升高,应进一步检测FT4和TPOAb,这有利于尽早发现亚临床甲减,也可区别其为单纯的低T4血症还是中枢性甲减。单纯的低T4血症表现为FT4降低,但TSH正常;而中枢性甲减则可表现为FT4和TSH的同时降低。多个指南均推荐妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性患者接受L-T4治疗,可减少流产和早产等不良妊娠结局。亚临床甲减的治疗目标和监测频度与临床甲减相同,但L-T4的治疗剂量可能小于临床甲减,剂量的选择可以根据TSH升高程度进行。由于循证医学的证据不足,对于TPOAB阴性的亚临床甲减妊娠妇女,目前的指南既不反对也不推荐给予L-T4治疗。

　　多项研究提示甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险,但是由于缺乏干预治疗的随机对照研究,对于甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性孕妇,目前同样是不推荐也不反对给予L-T4治疗,但要必须定期监测血清TSH。若发现TSH超过妊娠特异的参考值范围,应该及时给予L-T4干预治疗。

　　虽然不建议在妊娠前对健康女性进行甲状腺功能的普遍筛查,但对那些有甲状腺危险因素及复发性流产史的患者需考虑进行筛查,主要包含TSH、FT4和TPOAb的测定,以期尽早给予干预,改善妊娠结局。

　　1. 2 妊娠期甲状腺毒症甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产等妊娠不良结局直接相关。妊娠期甲状腺毒症患病率为1%,其中弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)占85%,包括妊娠前和新发Graves病;妊娠甲状腺功能亢进综合征(甲亢综合征,也称为一过性甲亢)占10%。T1期血清TSH<0.1mU/L,提示存在甲状腺毒症可能,应进一步测定FT4、TT3和TSH 受体抗体(TRAb)、TPOAb,但是禁忌131碘摄取率和放射性核素扫描检查(更不能作131碘治疗)。

　　1.2.1妊娠甲亢综合征妊娠甲亢综合征发生于妊娠前半期,呈一过性,与胎盘分泌过多的HCG有关,常于妊娠8～10周发病,血清FT4和TT4升高,TSH降低,但甲状腺自身抗体TRAb、TPOAb为阴性(藉此有助于与Graves病鉴别)。妊娠甲亢综合征的治疗以支持疗法为主,不主张给予抗甲状腺药物治疗。一般在妊娠14～18周,血清甲状腺激素可以恢复至正常。

　　1.2.2 Graves 病已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后再怀孕,以减少妊娠不良结局。血清TSH<0.1mU/L,FT4>妊娠特异参考值上限,排除妊娠甲亢综合征后,甲亢诊断可以成立。对于Graves 病甲亢患者选择抗甲状腺药物(ATD)治疗,指南有下列推荐要点: ①甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)对母亲和胎儿均存在风险;②MMI有致胎儿畸形的风险,所以建议计划怀孕前停用MMI,改换PTU。妊娠T1期优先选用PTU,MMI为二线选择;③T1期过后,再改换为MMI以避免PTU的肝毒性。妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4,控制的目标是使FT4接近或者轻度高于参考值的上限。应用ATD治疗的妇女,应当每2～6周监测1次FT4和TSH。

　　2 糖尿病

　　无论是糖尿病合并妊娠(在糖尿病诊断之后妊娠者),还是妊娠期糖尿病(在妊娠期间首次发生或发现的糖耐量减低或糖尿病)患者,如果妊娠期间血糖控制不佳可造成复发性流产、围生期母婴临床结局不良和死亡率增加。

　　糖尿病相关的血管病变和高凝状态,导致子宫内膜血运不良,使胚胎发育受阻,甚至发生致死性胚胎畸形,使糖尿病患者流产率较正常人明显增加。一般而言,糖尿病患者合并妊娠时血糖水平波动较大,血糖较难控制,而2型糖尿病患者往往还伴有胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗本身即是流产的独立危险因素。

　　为减少不良妊娠结局,对孕前已经确诊的糖尿病应告知患者需计划性妊娠,让患者充分理解高血糖可能对母婴带来的危害以及孕期强化血糖控制的重要性,以取得患者的积极配合。中华医学会糖尿病分会2013年中国2型糖尿病防治指南推荐,应在受孕前进行如下准备:①全面体检,包括血压、心电图、眼底、肾功能、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)检查。②停用口服降糖药物,改用胰岛素控制血糖。③严格控制血糖,加强血糖监测。餐前血糖控制在3.9～6.5mmol/L,餐后血糖在8.5mmol/L以下,HbA1c控制在7.0%(用胰岛素治疗者),在避免低血糖的情况下尽量控制在6.5%以下。④严格将血压控制在130/80mmHg以下,停用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB),改为甲基多巴或钙拮抗剂。⑤停用他汀类及贝特类调脂药物。⑥加强糖尿病教育。⑦戒烟。2014年美国糖尿病协会(ADA) 在I型糖尿病终身管理的立场声明中推荐I型糖尿病从青春期开始,妊娠咨询应该纳入常规的糖尿病门诊;孕前对患者所使用的药物进行评估;除了评估糖尿病慢性并发症外,推荐所有的I型糖尿病患者在妊娠早期进行甲状腺疾病的筛查(大约有1/4的1型糖尿病患者在诊断之初伴有甲状腺自身抗体阳性)。甲状腺自身抗体的出现预示着可能会出现甲状腺功能的异常,通常是甲减和亚临床甲减(这会进一步增加复发性流产的风险)。怀孕前,HbA1c尽可能接近正常水平(<7%)。计划妊娠时就开始补充叶酸,以减少出生缺陷的风险。糖尿病合并妊娠的患者在进行孕前准备后,由糖尿病医师和妇产科医师评估是否适合妊娠。

　　对于所有的孕前未确诊糖尿病的妊娠妇女应在妊娠24～28周进行75g口服葡萄糖耐量试验以筛查妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病的诊断标准为空腹血糖≥5.1mmol/L,服糖后1小时≥10.0mmol/L,服糖后2小时≥8.5mmol/L,一个以上时间点高于上述标准即可诊断。

　　糖尿病合并妊娠的患者由于血糖水平波动大,多数患者需要使用胰岛素控制血糖。而妊娠期糖尿病患者的血糖波动相对较小,多数可通过严格的饮食计划和适当的运动使血糖得到满意控制,但部分患者仍需要使用胰岛素控制血糖。妊娠期间的饮食,一方面,根据一般孕期指南,营养物质的摄入要最优化;另一方面,又要尽可能选择低生糖指数的碳水化合物,既保证孕妇和胎儿能量需要,又能尽量维持血糖在正常范围。推荐实行少量多餐制,每日可分5～6餐。鼓励孕妇进行自我血糖监测,血糖控制目标:空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3mmol/L,餐后1小时≤7.8mmol/L;或餐后2小时血糖≤6.7mmol/L;HbA1c尽可能控制在6.0%以下。上述血糖控制目标是非常严格的,这无疑将有助于减少不良妊娠结局。同时,指南强调要注意避免使用口服降糖药,如果通过饮食治疗不能控制血糖时,使用胰岛素治疗。加强胎儿发育情况的监护,常规超声检查了解胎儿发育情况。

　　尽管目前已有证据证实服用二甲双胍可以改善妊娠期糖尿病患者的妊娠结局,甚至有前瞻性临床试验发现既往有复发性流产病史的糖耐量异常患者服用二甲双胍可降低流产风险,但是,中国Ⅱ型糖尿病诊治指南尚未作出明确荐,二甲双胍说明书的适应证也未进行明确界定。

　　3 高泌乳素血症

　　高泌乳素血症可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能,使黄体期缩短,孕酮分泌不足,影响胚胎发育,造成流产。使用多巴胺激动剂(如溴隐亭)可以改善妊娠结局,降低其流产率。但是,由于溴隐亭可以通过胎盘,考虑到外源性药物对胎儿发育可能造成的意外影响,美国内分泌学会建议垂体微腺瘤患者若发现妊娠后应尽快停用多巴胺激动剂。而对于有生育要求的大腺瘤妇女,需在多巴胺激动剂治疗腺瘤缩小,泌乳素恢复正常后方可允许妊娠。如使用多巴胺激动剂治疗而垂体瘤未见缩小、或不能耐受溴隐亭和卡麦角林的泌乳素大腺瘤患者,可以考虑在准备妊娠前行手术治疗。有些正在使用多巴胺激动剂治疗的大腺瘤患者,之前未做手术或放射治疗,如果发现妊娠,可以在妊娠期间仍然谨慎地使用多巴胺激动剂。妊娠过程本身可使泌乳素升高,对于妊娠的泌乳素瘤患者,不建议在妊娠期间测定泌乳素。对于垂体微腺瘤或大腺瘤患者,除非出现如视野缺损等垂体瘤长大的症状,目前不建议在妊娠期间作常规垂体磁共振成像检查。泌乳素瘤出现增大症状的妊娠患者,则推荐使用溴隐亭治疗。

　　从上述讨论可以看出,复发性流产病因复杂,甲状腺疾病、糖尿病和高泌乳素血症虽是其中的常见原因,仍需要认真分析,谨慎对待,及时处理,以减少流产的发生率。

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