执业药师考点：内脏系统药物药理
①收缩蛋白及调节蛋白;
②物质代谢与能量供应;
③兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。
加快心肌纤维缩短速度，使心室收缩期缩短，ECG表现为Q-T间期缩短，舒张期相对延长，从而增加心肌供血和回心血量;心肌收缩力加强，心输出血量增加，心室内残余血量减少，心室容积缩小，室壁张力降低，使患者心肌耗氧量降低。
②减慢心率 (负性频率作用negative chronotropic action)
心功能不全时心率加快是因为心输出量减少，交感神经活性增高，颈动脉窦、主动脉弓压力感受器敏感性下降所致的一种代偿反应。强心苷减慢心率是继发于药物的正性肌力作用，即心肌收缩力加强所产生的强有力的脉搏波动，作用于窦弓压力感受器，反射性地兴奋迷走神经，从而抑制窦房结使心率减慢。此外药物还可以直接兴奋迷走神经与结状神经节，增加窦房结对Ach的反应性。ECG表现为P-P间期延长。
心率减慢对缓解心功能不全时的症状是有利的，因为心率减慢可减少心肌耗氧量，有利于心脏休息;同时由可因舒张期延长增加静脉回心血量，心排出量得以提高;另外冠脉血流量增加有利于心肌营养供应 (舒张期的冠脉血流量占总冠脉血量的85%)。
③对心肌耗氧量的影响
决定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收缩力、心率、每分钟射血时间、心室壁张力 (心室容积)，其中心室壁张力最重要。心功能不全时 ，往往因为心脏扩大，心室壁张力增加使心脏耗氧量增加，加之心率加快进一步加重了心肌耗氧量。强心苷可因使CHF的心肌收缩力加强而增加心肌耗氧量，但心肌收缩力加强使射血时间缩短，心室内残余血量减少，心室容积缩小，心室壁张力下降，以及对心脏的负性频率的综合作用，心肌总耗氧量非但不增加反而有所下降。这也是强心苷类药物的正性肌力作用区别于儿茶酚胺类药物的显著特点。这一特点对于心脏已经扩大并伴有心绞痛的CHF患者是有益的，但对于对正常人或心室容积未扩大的冠心病、心绞痛患者，可增加耗氧量，并无益处。
④对心肌电生理特性的影响
强心苷对心肌电生理的影响是复杂的，它有直接对心肌细胞的作用，也有通过迷走神经的间接作用，还有心脏的不同部位、药物的不同剂量、病情的不同，反映不尽相同，作用也有差异。
强心苷在治疗剂量下可通过增加迷走神经兴奋性这一间接作用，加速 K+外流，增加最大舒张电位与阈电位的距离，从而降低窦房结的自律性使窦性频率减慢，也使心房有效不应期缩短。
迷走神经兴奋还可减慢Ca2+ 内流，房室结除极减慢，因而房室传导减慢。这是强心苷治疗防扑、房颤的重要依据。
另外强心苷还可以通过抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，减少细胞内 K ，减小最大舒张张电位 (MDP 绝对值减小)与阈电位的距离，提高浦氏纤维的自律性和缩短ERP。这是地高辛中毒时出现室颤或室性心动过速的机制。
⑤对ECG的影响
治疗剂量的强心苷最早引起ECG T波的变化，出现幅度减小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关;P-R间期延长反映传导速度减慢;Q-T间期缩短，说明浦氏纤维和心室肌APD 时程缩短;P-P间期延长，反映心率减慢。ECG 检查不仅是临床判断是否应用强心苷的依据，也是检查药物是否中毒的依据。
2.对神经内分泌的影响
①对神经系统的作用
心功能不全时交感神经兴奋性明显提高，血浆中NA 含量显著增加，可直接产生对心脏的毒性作用，是促进病情发展的危险因素，NA 的水平变化是判断 CHF 预后的重要指标。强心苷一方面可以通过正性肌力作用，直接兴奋迷走神经间接抑制交感神经，另一方面对交感神经也有直接抑制作用。长期应用地高辛，可以降低循环中的NA 浓度，抑制交感活性，改善CHF预后。但要注意用药剂量，减少药物的毒副作用。
②对神经内分泌的影响
现已知CHF的发生与发展与神经内分泌失调有重要关系。地高辛通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)，降低血浆肾素活动，减少 ATⅡ及醛固酮的分泌，产生对心脏的保护作用。强心苷能促进心钠素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢复 ANF受体的敏感性，对抗RAS产生利尿作用。ANF是心房释放到血液的激素，有利尿、排钠和降压作用，现在中枢和外周神经系统也发现有ANF样物质。脑内注射ANF产生利尿，抑制垂体后叶加压素 (vasopressin, Vp)分泌，对抗ATⅡ的饮水行为。外周神经中含的ANF，能抑制交感神经节后纤维释放NA，减少肾上腺髓质合成儿茶酚胺。ANF受体分B、C两种类型。
3.对血管的作用
强心苷可收缩血管平滑肌，增强外周阻力，减少局部血流。对于 CHF 患者，强心苷直接或间接抑制交感神经活性超过药物缩血管效应，使外周阻力下降，增加局部血流。
4.对肾脏的作用
+ + +
强心苷可抑制肾小管细胞Na -K -ATP酶，减少肾小管对Na 的重吸收，产生直接利尿作用。并通过加强心肌收缩力，增加心排出量进而增加肾血流量，间接产生利尿作用。
[体内过程]
详见教材
[临床应用]
强心苷治疗 CHF 历史悠久，多年的应用发现药物临床应用的优点是：作用维持较持久，无耐受现象，有神经内分泌样作用，给药方便，至今仍是治疗CHF的基本用药，对于中度、重度CHF的治疗是不可缺少的;但由于药物造成钙超载，缺乏正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍，长期使用疗效差，且不能延长患者生存时间，所以使用受限。
1.治疗CHF
凡是心脏收缩功能发生障碍，都可使用强心苷，但对不同病因的CHF治疗效果有差异：
①伴有房颤或心室率快的CHF疗效最好;
②对高血压性心脏病以及慢性冠心病，尤其是心脏已扩大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量的CHF疗效良好;
③贫血、甲亢、Vit B1缺乏症所致CHF，因能量产生障碍，疗效较差;
④肺原性心脏病、心肌炎、或风湿活动期的 CHF 疗效差。因为缺氧的心肌，除能量代谢障碍外，还可因儿茶酚胺释放增加，提高浦氏纤维的兴奋性;
⑤心肌外机械因素所致CHF，疗效差，甚至无效或有害，如缩窄性心包炎、重度二尖瓣狭窄。
2.治疗某些心律失常
①房颤 (>350次/分钟)：主要危害在于心房过多冲动下传到心室，引起心室频率过快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，导致循环障碍。强心苷并不停止或取消房颤，而是抑制房室传导，使较多的冲动不能通过房室结下达到心室，隐匿在房室结中，缓解心功能不全的症状。
②房扑 (250次/分钟)：与房颤比，源于心房的冲动较房颤少，但冲动较强，容易传入心室，引起心率过快而且不易控制。强心苷可缩短心房肌的有效不应期，使房扑转为房颤，然后再通过负性传导作用，减慢心室率。部分患者可以恢复窦性心率。
③阵发性室上性心动过速：强心苷可兴奋迷走神经活性，降低心房肌的自律性，终止阵发性室上性心动过速的.发作。注意二点：①不能用于室性心动过速，②强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，应先予以鉴别。
[不良反应]
强心苷治疗 CHF 安全范围小。对药物的敏感性个体差异大，中毒症状与CHF 症状不易鉴别，因此毒性反应发生率高，约有20%用药者会发生不同程度的毒性反应。
强心苷的毒性反应与药物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有关，当 Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出现毒性反应;当达到或超过60-80%，则产生明显的毒性反应。主要是心肌细胞内钙超载和心肌细胞低钾造成。
1.胃肠道反应：最常见早期中毒反应，是由于药物兴奋了延髓催吐化学感受区引起。剧烈呕吐应减量或停药;
2.中枢神经系统反应：除一般的中枢神经系统反应外，如出现视觉异常：黄视、绿视、视物模糊等即为中毒先兆，需停药;
3.心脏反应：是强心苷最危险的毒性反应，主要表现为各种类型的心律失常，均需停药。
①快速型心律失常
②房室传导阻滞
③窦性心动过缓
[禁忌症]
①预激综合征合并室上性心动过速;
②室性心动过速;
③肥厚性梗阻型心肌病;
④房室传导阻滞;
⑤单纯二尖瓣狭窄、窦性心律时发生的肺淤血症状;
⑥病态窦房结综合征;
⑦动脉瘤;
⑧严重的心肌衰竭性CHF。
强心苷中毒的处理
①停药：出现中毒先兆，及时停药，监测强心苷血药浓度有助于及早发现。一般地高辛血药浓度3ng/ml,洋地黄在45ng/ml即可诊断为中毒。
②补钾：洋地黄中毒常伴有低钾，但血清钾正常并不代表细胞内不缺钾，所以药物中毒时，低钾与血清钾正常者都应补钾但不可过量 (发生传导阻滞不能补钾，因钾离子能抑制传导)。
③补镁：镁是ATP酶的激动剂，缺镁时钾不能进入细胞内，故顽固性低钾经补钾治疗仍无效时，常表明患者缺镁，补镁后中毒症状很快消失。补镁还有助于纠正心力衰竭，增进食欲。因此有人认为洋地黄中毒时，不论血钾水平如何，也不论心律失常性质如何，只要不是高血镁症，均可补镁。但肾功能不全、神志不请和呼吸中枢抑制的患者补镁应慎重，以防加重昏迷及诱发呼吸停止。
消胆胺 (降脂树脂1)：在肠道内洛合洋地黄，打断药物的肝肠循环，减少洋地黄吸收和血液浓度。
苯妥英钠：与强心苷竞争Na+ + + +
-K -ATP酶，恢复Na -K -ATP酶活性。是治疗洋地黄中毒引
起的各种早搏和快速性心律失常最安全、最有效的药物，尤其对治疗室速疗效好。
利多卡因：适用于室性心律失常
特异性地高辛抗体Fab片段：用于治疗严重的地高辛中毒，它可使心肌的地高辛迅速转移到抗体上，形成没有活性的地高辛-抗体片段复合物，解毒作用迅速可靠，但可导致心力衰竭恶化。
电复律：洋地黄中毒引起的快速心律失常一般不采用电复律，因为常引起致命性室颤，只有在各种治疗措施均无效时，作为最后的手段。
阿托品：M-R阻断药治疗药物中毒时的缓慢型心律失常和房室传导阻滞，一般不选用异丙肾上腺素，以防引起或加重室性异位搏动。
起搏器：洋地黄中毒引起严重窦性心动过缓 (心室率〈40次/分〉，伴有明显的脑缺血症状或发生晕厥等症状、药物治疗无效时，可考虑安装人工起搏器。