公卫执业医师生物化学备考资料

2017公卫执业医师生物化学备考资料

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　　脂类物质的代谢

　　脂类：生物体内不溶于水而易溶于有机溶剂的一类有机化合物。脂类包括：1、单纯脂

　　(酰基甘油酯，蜡);2、复合脂(磷脂，糖脂，硫脂);3、非皂化脂(萜类，甾醇类)。

　　脂类的生理功能：

　　a. 生物膜的骨架成分 磷脂、糖脂

　　b. 能量贮存形式 甘油三酯

　　c. 参与信号识别、免疫 糖脂

　　d. 激素、维生素的前体 固醇类激素，维生素D、A、K、E

　　e. 生物体表保温防护

　　脂肪贮存量大，热值高，脂肪的热值：1g脂肪产生的热量，是等量蛋白质或糖的2-3倍。

　　一、脂肪的分解代谢

　　1、 甘油三酯的水解

　　甘油三酯的水解由脂肪酶催化。组织中有三种脂肪酶，逐步将甘油三酯水解成甘油二酯、

　　甘油单酯、甘油和脂肪酸。这三种酶是：脂肪酶(激素敏感性甘油三酯脂肪酶，是限速酶)

　　甘油二酯脂肪酶，甘油单酯脂肪酶。

　　肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素都可以激活腺苷酸环化酶，使cAMP浓度升

　　高，促使依赖cAMP的蛋白激酶活化，后者使无活性的脂肪酶磷酸化，转变成有活性的脂肪酶，加速脂解作用。胰岛素、前列腺素E1作用相反，可抗脂解。油料种子萌发早期，脂肪酶活性急剧增高，脂肪迅速水解。

　　2、 甘油的代谢

　　在脂肪细胞中，没有甘油激酶，无法利用脂解产生的甘油。甘油进入血液，转运至肝脏

　　后才能被甘油激酶磷酸化为3-磷酸甘油，再经磷酸甘油脱氢酶氧化成磷酸二羟丙酮，进入糖酵解途径或糖异生途径。

　　3、 脂肪酸的氧化

　　1) 饱和偶数碳脂肪酸的β氧化

　　(1) β氧化学说：早在1904年，Franz 和Knoop就提出了脂肪酸β氧化学说。用苯基标记含奇数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯甲酸衍生物马尿酸。用苯基标记含隅数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯乙酸衍生物苯乙尿酸。

　　结论：脂肪酸的氧化是从羧基端β-碳原子开始，每次分解出一个二碳片断。

　　产生的终产物苯甲酸、苯乙酸对动物有毒害，在肝脏中分别与Gly反应，生成马尿酸和

　　苯乙尿酸，排出体外。

　　β-氧化发生在肝及其它细胞的线粒体内。

　　2) 脂肪酸的β氧化过程

　　脂肪酸进入细胞后，首先被活化成酯酰CoA，然后再入线粒体内氧化。

　　(1)、 脂肪酸的活化(细胞质)

　　RCOO- + ATP + CoA-SH → RCO-S-CoA + AMP + Ppi

　　生成一个高能硫脂键，需消耗两个高能磷酸键，反应平衡常数为1，由于PPi水解，反

　　应不可逆。

　　细胞中有两种活化脂肪酸的酶：

　　内质网脂酰CoA合成酶，活化12C以上的长链脂肪酸

　　线粒体脂酰CoA合成酶，活化4~10C的中、短链脂肪酸

　　(2)、 脂肪酸向线粒体的转运

　　中、短链脂肪酸(4-10C)可直接进入线粒体，并在线粒体内活化生成脂酰CoA。长链

　　脂肪酸先在胞质中生成脂酰CoA，经肉碱转运至线粒体内。肉(毒)碱：L-β羟基-r-三甲基铵基丁酸。脂酰CoA以脂酰肉碱形式转运到线粒体内。

　　线粒体内膜外侧(胞质侧)：肉碱脂酰转移酶Ⅰ催化，脂酰CoA将脂酰基转移给肉碱的

　　β羟基，生成脂酰肉碱。

　　线粒体内膜：线粒体内膜的移位酶将脂酰肉碱移入线粒体内，并将肉碱移出线粒体。

　　线粒体内(膜内侧)：肉碱脂酰转移酶Ⅱ催化，使脂酰基又转移给CoA，生成脂酰CoA

　　和游离的肉碱。

　　(3)、脂酰CoA进入线粒体后，在基质中进行β氧化作用，包括4个循环的步骤。

　　a.脂酰CoA脱氢生成β-反式烯脂酰CoA。线粒体基质中，已发现三种脂酰CoA脱氢酶，

　　均以FAD为辅基，分别催化链长为C4-C6，C6-C14，C6-C18的脂酰CoA脱氢。

　　b. (△2反式)烯脂酰CoA水化生成L-β-羟脂酰CoA，β-烯脂酰CoA水化酶催化。

　　c. L-β-羟脂酰CoA脱氢生成β-酮脂酰CoA，L-β羟脂酸CoA脱氢酶催化。

　　d.β-酮脂酰CoA硫解生成乙酰CoA和(n-2)脂酰CoA，酮脂酰硫解酶催化。

　　脂肪酸β-氧化作用小结：

　　(1) 脂肪酸β-氧化时仅需活化一次，其代价是消耗1个ATP的两个高能键

　　(2) 长链脂肪酸由线粒体外的脂酰CoA合成酶活化，经肉碱运到线粒体内;中、短

　　链脂肪酸直接进入线粒体，由线粒体内的脂酰CoA合成酶活化。

　　(3) β-氧化包括脱氢、水化、脱氢、硫解4个重复步骤

　　(4) β-氧化的产物是乙酰CoA，可以进入TCA

　　脂肪酸β-氧化产生的能量

　　以硬脂酸为例，18碳饱和脂肪酸

　　胞质中： a.活化：消耗2ATP，生成硬脂酰CoA

　　线粒体内：

　　b.脂酰CoA脱氢：FADH2 ，产生2ATP

　　c.β-羟脂酰CoA脱氢：NADH，产生3ATP

　　d.β-酮脂酰CoA硫解：乙酰CoA → TCA，12ATP

　　(n-2)脂酰CoA → 第二轮β氧化

　　活化消耗： -2ATP

　　β氧化产生： 8×(2+3)ATP = 40

　　9个乙酰CoA： 9×12 ATP = 108

　　净生成： 146ATP

　　饱和脂酸完全氧化净生成ATP的数量：(8.5n-7)ATP (n 为偶数)

　　硬脂酸燃烧热值：–2651 kcal; β-氧化释放：146ATP×(-7.3Kcal)=-1065.8Kcal

　　转换热效率=40.2%

　　β-氧化的调节

　　a.脂酰基进入线粒体的速度是限速步骤，长链脂酸生物合成的第一个前体丙二酸单酰CoA的浓度增加，可抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，限制脂肪氧化。

　　b.[NADH]/[NAD+]比率高时，β—羟脂酰CoA脱氢酶便受抑制。

　　c.乙酰CoA浓度高时;可抑制硫解酶，抑制氧化(脂酰CoA有两条去路： ①氧化。②合成甘油三酯)

　　(4) 不饱和脂酸的β氧化

　　1)单不饱和脂肪酸的氧化：油酸的β氧化，△3顺—△2反烯脂酰CoA异构酶(改变双键位置和顺反构型)，生成(146-2)ATP ，少一次脱氢。

　　2) 多不饱和脂酸的氧化：亚油酸的β氧化，△3顺—△2反烯脂酰CoA异构酶(改变

　　双键位置和顺反构型)，β-羟脂酰CoA差向酶(改变β-羟基构型：D→L型)，生成(146—2—2)ATP

　　(5) 奇数碳脂肪酸的β氧化

　　奇数碳脂肪酸经反复的β氧化，最后可得到丙酰CoA，丙酰CoA有两条代谢途径：

　　1) 丙酰CoA转化成琥珀酰CoA，进入TCA。动物体内存在这条途径，因此，在动物

　　肝脏中奇数碳脂肪酸最终能够异生为糖。反刍动物瘤胃中，糖异生作用十分旺盛，碳水化合物经细菌发酵可产生大量丙酸，进入宿主细胞，在硫激酶作用下产丙酰CoA，转化成琥珀酰CoA，参加糖异生作用。

　　2) 丙酰CoA转化成乙酰CoA，进入TCA。这条途径在植物、微生物中较普遍。有些

　　植物、酵母和海洋生物，体内含有奇数碳脂肪酸，经β氧化后，最后产生丙酰CoA。

　　(6) 脂酸的其它氧化途径

　　1) α—氧化(不需活化，直接氧化游离脂酸)，植物种子、叶子、动物的脑、肝细胞，

　　每次氧化从脂酸羧基端失去一个C原子。

　　RCH2COOH→RCOOH+CO2

　　α—氧化对于降解支链脂肪酸、奇数碳脂肪酸、过分长链脂肪酸(如脑中C22、C24)

　　有重要作用

　　2) ω—氧化(ω端的甲基羟基化，氧化成醛，再氧化成酸)，动物体内多数是12C以

　　上的羧酸，它们进行β氧化，但少数的12C以下的脂酸可通过ω—氧化途径，产生二羧酸，如11C脂酸可产生11C、9C、和7C的二羧酸(在生物体内并不重要)。ω—氧化涉及末端甲基的羟基化，生成一级醇，并继而氧化成醛，再转化成羧酸。ω—氧化在脂肪烃的生物降解中有重要作用。泄漏的石油，可被细菌ω氧化，把烃转变成脂肪酸，然后经β氧化降解。

　　4、 酮体的代谢

　　脂肪酸β-氧化产生的乙酰CoA，在肌肉和肝外组织中直接进入TCA，然而在肝、肾脏

　　细胞中还有另外一条去路：生成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸、丙酮，这三种物质统称酮体。酮体在肝中生成后，再运到肝外组织中利用。

　　1) 酮体的生成

　　酮体的合成发生在肝、肾细胞的线粒体内。

　　形成酮体的目的是将肝中大量的乙酰CoA转移出去，乙酰乙酸占30%，β—羟丁酸

　　70%，少量丙酮。(丙酮主要由肺呼出体外)，肝脏线粒体中的乙酰CoA走哪一条途径，主要取决于草酰乙酸的可利用性。饥饿状态下，草酰乙酸离开TCA，用于异生合成Glc。当草酰乙酸浓度很低时，只有少量乙酰CoA进入TCA，大多数乙酰CoA用于合成酮体。当乙酰CoA不能再进入TCA时，肝脏合成酮体送至肝外组织利用，肝脏仍可继续氧化脂肪酸。

　　肝中酮体生成的酶类很活泼，但没有能利用酮体的酶类。因此，肝脏线粒体合成的酮体，

　　迅速透过线粒体并进入血液循环，送至全身。

　　2) 酮体的利用

　　肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。

　　(1)、 乙酰乙酸被琥珀酰CoA转硫酶(β-酮脂酰CoA转移酶)活化成乙酰乙酰CoA

　　心、肾、脑、骨骼肌等的线粒体中有较高的酶活性，可活化乙酰乙酸。

　　乙酰乙酸+琥珀酰CoA→乙酰乙酰CoA+琥珀酸

　　然后，乙酰乙酰CoA被β氧化酶系中的硫解酶硫解，生成2分子乙酰CoA，进入TCA。

　　(2)、 β—羟基丁酸由β—羟基丁酸脱氢酶催化，生成乙酰乙酸，然后进入上述途径。

　　(3)、 丙酮可在一系列酶作用下转变成丙酮酸或乳酸，进入TCA或异生成糖。肝脏氧

　　化脂肪时可产生酮体，但不能利用它(缺少β—酮脂酰CoA转移酶)，而肝外组织在脂肪氧化时不产生酮体，但能利用肝中输出的酮体。在正常情况下，脑组织基本上利用Glc供能，而在严重饥饿状态，75%的能量由血中酮体供应。

　　3) 酮体生成的生理意义：酮体是肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能量的一种

　　形式。酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁，是心、脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂酸，却能利用酮体。长期饥饿，糖供应不足时，酮体可以代替Glc，成为脑组织及肌肉的主要能源。

　　正常情况下，血中酮体0.03~0.5 mmal/2。在饥饿、高脂低糖膳食时，酮体的生成增加，

　　当酮体生成超过肝外组织的利用能力时，引起血中酮体升高，导致酮症酸(乙酰乙酸、β—羟丁酸)中毒，引起酮尿。

　　4) 酮体生成的调节。

　　(1)饱食：胰岛素增加，脂解作用抑制，脂肪动员减少，进入肝中脂酸减少，酮体生

　　成减少。饥饿：胰高血糖素增加，脂肪动员量加强，血中游离脂酸浓度升高，利于β氧化及酮体的生成。

　　(2)肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂酸，有两条去路：一条是在

　　胞液中酯化，合成甘油三酯及磷脂;一是条进入线粒体进行β氧化，生成乙酰CoA及酮体。

　　肝细胞糖原含量丰富时，脂酸合成甘油三酯及磷脂。肝细胞糖供给不足时，脂酸主要进入线粒体，进入β—氧化，酮体生成增多。

　　(3)丙二酸单酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体

　　乙酰CoA及柠檬酸能激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酰CoA的合成，后者能竞争性

　　抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，从而阻止脂酰CoA进入线粒体内进行β氧化。

　　二、 脂肪酸及甘油三脂的合成代谢

　　所有的生物都可用糖合成脂肪酸，有两种合成方式。

　　A. 从头合成(乙酰CoA)——在胞液中(16碳以下)

　　B. 延长途径——在线粒体或微粒体中

　　高等动物的脂类合成在肝脏、脂肪细胞、乳腺中占优势。

　　(一) 饱和脂肪酸的从头合成

　　合成部位：细胞质中; 合成的原料：乙酰CoA(主要来自Glc酵解)、 NADPH (磷酸戊糖途径)、 ATP 、 HCO3—

　　1、 乙酰CoA的转运

　　细胞内的乙酰CoA几乎全部在线粒体中产生，而合成脂肪酸的酶系在胞质中，乙酰CoA

　　必须转运出来。转运方式：柠檬酸-丙酮酸循环

　　2、 丙二酸单酰CoA的生成(限速步骤)

　　脂肪合成时，乙酰CoA是脂肪酸的起始物质(引物)，其余链的延长都以丙二酸单酰

　　CoA的形式参与合成。

　　所用的碳来自HCO3—(比CO2活泼)，形成的羧基是丙二酸单酰CoA的远端羧基

　　乙酰CoA羧化酶：(辅酶是生物素)为别构酶，是脂肪酸合成的限速酶，柠檬酸可激活

　　此酶，脂肪酸可抑制此酶。

　　3、 脂酰基载体蛋白(ACP)

　　脂肪酸合成酶系有7种蛋白质，其中6种是酶，1种是脂酰基载体蛋白(ACP)，它们

　　组成了脂肪酸合成酶复合体。ACP上的Ser羟基与4-磷酸泛酰巯基乙胺上的磷酸基团相连，4-磷酸泛酰巯基乙胺是ACP和CoA的共同活性基团。

　　磷酸泛酰巯基乙胺是CoA和ACP的活性基团。

　　脂肪酸合成过程中的中间产物，以共价键与ACP辅基上的-SH基相连，ACP辅基就象

　　一个摇臂，携带脂肪酸合成的中间物由一个酶转到另一个酶的活性位置上。

　　4、 脂肪酸的生物合成步骤

　　脂肪酸生物合成的程序

　　第一阶段：缩合

　　第二阶段：还原

　　第三阶段：释放

　　(1)、 原初反应：乙酰基连到β-酮脂酰ACP合成酶上

　　(2)、 丙二酸酰基转移反应：生成丙二酸单酰-S-ACP

　　此时一个丙二酸单酰基与ACP相连,另一个脂酰基(乙酰基)与β-酮脂酰-ACP合成酶相

　　连。

　　(3)、 缩合反应：生成β-酮脂酰-S-ACP

　　同位素实验证明，释放的CO2来自形成丙二酸单酰CoA时所羧化的HCO3— ，羧化上的C原子并未掺入脂肪酸，HCO3— 在脂酸合成中只起催化作用。

　　(4)、 第一次还原反应：生成β-羟脂酰-S-ACP

　　注意：形成的是D型β羟丁酰-S-ACP，而脂肪分解氧化时形成的是L型。

　　(5)、 脱水反应：形成β-烯脂酰-S-ACP

　　(6)、 第二次还原反应：形成(n+2)脂酰-S-ACP

　　第一次循环，产生丁酰-S-ACP。

　　第二次循环，丁酰-S-ACP的丁酰基由ACP转移至β-酮脂酰-ACP合成酶上，再接受第

　　二个丙二酸单酰基，进行第二次缩合。奇数碳原子的饱和脂肪酸也由相此途径合成，只是起始物为丙二酸单酰-S-ACP，而不是乙酰-S-ACP，逐加的二碳单位也来自丙二酸单酰-S-ACP。

　　多数生物的脂肪酸合成步骤仅限于形成软脂酸(16C)。经过7次循环后，合成的软脂酰-S-ACP经硫脂酶催化生成游离的软脂酸，或由ACP转到CoA上生成软脂酰CoA，或直接形成磷脂酸。对链长有专一性的酶是β-酮脂酰ACP合成酶，它不能接受16C酰基。由乙酰-S-CoA合成软脂酸的总反应：

　　8乙酰CoA + 14NADPH + 14H+ + 7ATP + H2O → 软脂酸 + 8CoASH + 14NADP+ +

　　7ADP + 7Pi

　　5、 各类细胞中脂肪酸合成酶系

　　(1)、 细菌、植物 (多酶复合体)： 6种酶 + ACP

　　(2)、 酵母(α6β6)：电镜下直径为25nm，α：β-酮脂酰合成酶、β-酮脂酰还原酶

　　β：脂酰转移酶、丙二酸单酰转移酶、β-羟脂酰脱水酶、β-烯脂酰还原酶

　　(3)、 哺乳动物(α2 ，多酶融合体)

　　结构域I：底物进入酶系进行缩合的单元，乙酰转移酶活性、丙二酸单酰转移酶、缩合

　　酶

　　结构域II：还原反应物的单元，ACP、β-酮脂酰还原酶、β-羟脂酰脱水酶、β-烯脂酰

　　还原酶

　　结构域III：释放软脂酸的单元，硫脂酶。

　　多酶融合体：许多真核生物的多酶体系是多功能蛋白，不同的酶以共价键连在一起，称

　　为单一的肽连，称为多酶融合体。生物进化中，外显子跳动产生的结果。有利于酶的协同作用，提高催化效率。多酶融合体对酶工程的启示：E1~~~~~E2~~~~~~E3

　　6、 脂肪酸合成的化学计量(从乙酰CoA开始)

　　以合成软脂酸为例：(8个乙酰CoA)

　　14NADPH，7ATP

　　14*3+7=49ATP

　　7、 乙酰CoA和NADPH的来源

　　⑴乙酰CoA

　　A.肉碱乙酰基转移酶 P154

　　B.柠檬酸-丙酮酸、穿梭

　　⑵NADPH

　　60%来自磷酸戊糖支路

　　40%来自柠檬酸-丙酮酸穿梭

　　8、 脂肪酸合成的调节

　　两种方式

　　(1)、 酶浓度调节(酶量的调节或适应性控制)

　　关键酶：

　　乙酰CoA羧化酶(产生丙二酸单酰CoA)

　　脂肪酸合成酶系

　　苹果酸酶(产生还原当量)

　　饥饿时，这几种酶浓度降低3-5倍，进食后，酶浓度升高。

　　喂食高糖低脂膳食，这几种酶浓度升高，脂肪合成加快。

　　(2)、 酶活性的调节

　　乙酰CoA羧化酶是限速酶。

　　别构调节：柠檬酸激活、软脂酰CoA抑制。

　　共价调节：磷酸化会失活、脱磷酸化会复活

　　胰高血糖素可使此酶磷酸化失活，胰岛素可使此酶脱磷酸化而恢复活性。

　　9、 脂肪酸氧化与合成途径的比较

　　P203 表7-1(《生物化学》李庆章、吴永尧主编) 软脂酸分解与合成代谢的区别。

　　合成 氧化

　　细胞中部位 细胞质 线粒体

　　酰基载体 ACP CoA

　　二碳片段 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA

　　电子供体(受体) NADPH FAD、NAD

　　能量变化 消耗7个ATP及14个NADPH 相当于106个ATP

　　9、三脂酰甘油的合成

　　合成原料： L-α-磷酸甘油(3-磷酸甘油) 、脂酰CoA

　　L-α-磷酸甘油的来源：⑴磷酸二羟丙酮(糖酵解产物)还原生成L-α-磷酸甘油

　　10、脂代谢与糖代谢的关系

　　(1) 甘油→磷酸二羟丙酮→糖异生

　　(2) 植物及微生物：脂肪酸→乙酰CoA→琥珀酸→糖异生

　　(3) 动物： 奇数碳脂肪酸→丙酰CoA→琥珀酰CoA→糖异生

　　(4) 糖→磷酸二羟丙酮→甘油→甘油脂

　　(5) 糖→乙酰CoA→脂肪酸

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