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公卫执业医师考试卫生毒理学知识点
毒理学是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学，也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。下面是应届毕业生小编为大家编辑整理的公卫执业医师考试卫生毒理学知识点，希望对大家有所帮助。
化学毒物的生物转运
一、生物转运的机制
(一)生物转运的概念
吸收、分布和排泄过程称为 生物转运 。是外源化学物通过一系列生物膜的过程。
是处置的环节之一(处置包含生物转运——吸收、分布、排泄，和生物转化——代谢两个环节)。
(二)被动转运
包括简单扩散、滤过和易化扩散三种。
1.简单扩散 简单扩散又称脂溶扩散，指外源化学物从浓度高侧直接穿过生物膜向浓度低侧进行的扩散性转运，是外源化学物通过生物膜的主要方式。不耗能，无载体。
扩散速率浓度梯度正比，还有其他影响因素。
(1)脂溶性：可用脂/水分配系数表示。该系数越大，越易溶于脂肪，转运的速率越快。
(2)解离状态：非解离态的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。弱有机酸、有机碱解离态或非解离态的比例，取决于其本身的解离常数pKa和体液的pH。
2.滤过 透过生物膜上亲水溶性孔道的过程 。借助于流体静压和渗透压使水通过膜上的微孔，化学物随之转运。只能通过分子量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等气体分子。
3.易化扩散 又称载体扩散，系指利用载体 由高浓度侧经生物膜向低浓度侧移动的过程。不需消耗能量 。
(三)主动转运
指外源化学物经生物膜由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。
具有下列特点：①需载体；②耗能；③特异选择性，只有具备一定结构的物质才能被转运；④载体可饱和；⑤可出现竞争性抑制。
易化扩散和主动转运又合称为载体中介转运。
(四)膜动转运
膜表面张力改变，流动性、变形运动，引起外包或内凹
1.胞吞 入胞作用：①吞噬作用；②胞饮作用；
2.胞吐 出胞作用。
二、吸收、分布和排泄
(一)吸收途径和影响因素
1.吸收的概念
是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面(如皮肤、消化道粘膜和肺泡)的生物膜转运至血液循环的过程。
2.吸收途径和影响因素
(1)经胃肠道：胃肠道是外源化学物的主要吸收途径 。主要是通过简单扩散，仅有少数专用主动转运系统。也可通过胞饮和吞噬作用吸收颗粒状物质。
吸收可在任何部位进行。小肠上段 是吸收的主要部位 。由于小肠具有极大表面积，绒毛和微绒毛可使其表面积增加600倍左右。
影响吸收或改变毒性因素：①酸碱度(胃内pH1.0，小肠pH 6.6 ，弱有机酸如苯甲酸，弱有机碱如苯胺)；②解离情况；③胃肠道内容物、④胃排空时间及肠蠕动。
首过消除(效应) 先通过门静脉系统达肝，经代谢转化后，再进入体循环。降低毒物原型浓度。
(2)经呼吸道 ：空气中的化学物经呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，仅次于静脉注射。
气态物质(气体、蒸汽)的水溶性影响其吸收部位。易溶于水的气体如氨、氯气等在上呼吸道吸收，水溶性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。主要经简单扩散透过。
其吸收速率受多种因素影响，①浓度(分压)差；②血/气分配系数(当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比)；③血中的溶解度；④肺通气量和血流量(血/气分配系数低取决于经肺血流量；高的物质则取决于呼吸的频度和深度)。
气溶胶(烟、雾、粉尘)的吸收取决于粒径的大小。直径>10μm者鼻咽部；2～5μm者气管支气管；< 1μm者可在肺泡内扩散而沉积下来。阻留在呼吸道表面粘液上的颗粒物，纤毛运动使其逆向移动，最后由痰咳出或咽入胃肠道。
(3)经皮肤吸收： 可分为两个时相：穿透相和吸收相。其限速阶段是穿透相。
经皮肤吸收的主要简单扩散。故经皮肤吸收好的外源化学物应具备脂水兼溶的性质。
(4)经其他途径：注射进行染毒。
(二)分布和影响因素
1.分布的概念和毒理学意义
(1)分布：是指化学物通过吸收后，随血流和淋巴液分散到全身各组织细胞的过程。
(2)不均匀分布的原因：器官或组织的血流量、对化学物亲和力、经膜扩散速率。
(3)贮存库(蓄积)：化学物局限分布以相对较高的浓度相对集中地存在于某些组织器官中的现象。
浓集的部位可能是外源化学物的主要毒作用部位——靶器官。更多的情况是外源化学物对于蓄积部位并未显示出明显的毒作用，它们只是沉积在其中，这些组织器官称为贮存库。
贮存库意义：①保护作用，可减少外源化学物到达靶器官的数量从而减弱其毒性作用。②但又由于贮存库中的外源化学物与其在血液中的游离态部分处于动态平衡，随着血液中游离态毒物的消除，贮存库中的物质会释放到血液循环中来。这样，成为了体内不断释放毒物的来源，大量时可引起毒性反应。③可能延缓消除过程及延长毒作用时间。
如DDT贮存于脂肪组织中，不呈现毒性作用。但在饥饿情况下，脂肪储备被动用提供能量，贮存的DDT游离出来，可造成中枢神经系统等的损害。
2.影响分布的主要因素
(1)与血浆蛋白结合：血浆中各种蛋白均有结合的能力，白蛋白的结合能力最强。①可逆性，结合型与游离型的外源化学物处于动态平衡状态。②饱和性。③竞争性，可取代已结合的外源化学物，使之成为游离型而发挥毒性。如DDE(DDT的代射产物)置换已与白蛋白结合的胆红素，使其游离于血中出现黄疸。
(2)与肝、肾组织成分结合：肝、肾组织浓集多种外源化学物。肝、肾有一种可诱导的金属硫蛋白能与镉、汞、铅、锌结合。
(3)在脂肪组织贮存：脂溶性有机物分布和蓄积在体脂内。
(4)在骨骼中蓄积：如氟离子可取代羟基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄积在骨骼中的外源化学物有无毒作用，取决于其本身的性质(如骨氟、铅)对骨则无明显毒性。
(5)特殊屏障：机体内有一些生物膜屏障，可阻止或减少外源化学物进入某种组织器官，具有重要的毒理学意义。
①血脑屏障：中枢神经系统的毛细血管内皮细胞之间紧密连接，几乎没有空隙，在毛细血管周围被星形胶质细胞胞突所包绕。②胎盘屏障：系由位于母体与胚胎血液循环之间的一层或数层细胞构成。细胞层数随不同动物种属和不同妊娠阶段而异。
(三)排泄途径和影响因素
1.排泄的概念是指化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。
2.排泄途径和影响因素
(1)肾脏排泄：肾脏是排泄外源化学物最重要的器官， 效率极高。
①肾小球滤过：肾小球毛细血管有较大的膜孔(约70nm)。分子量<60000的都可通过肾小球滤过。
②肾小管重吸收：进入肾小管的产物凡是脂溶性较高者，被肾小管上皮细胞以简单扩散方式重吸收入血。当尿呈酸性时，有利于碱性毒物的解离与排出，反之亦然。
③肾小管主动分泌：在肾近曲小管存在有机酸类和有机碱类两种主动转运系统，逆梯度浓度分泌至肾小管。
(2)肝胆排泄(肠肝循环)：是主动转运过程，可看成是经肾脏排泄的补充途径。较大分子的物质经胆汁排泄(通常分子量>300)。在肝脏至少有三种主动转运系统(有机酸、有机碱和中性有机物)。经胆汁排泄的主要是在肝内代谢转化产物，如谷胱甘肽结合物和葡萄糖醛酸结合物。
肠肝循环 ：随胆汁进入肠道的化学物，一部分由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏。致毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用对机体不利。
(3)经肺排泄：以气态存在的物质，经肺排泄。
(4)其他途径排泄：毒物经乳汁排泄具有重要的毒理学意义。经乳汁由母体转运给婴儿，也可由牛乳转移至人。经毛发排泄，毛发中重金属的含量可作为生物监测的指标。
三、毒物动力学
(一)概念
1.毒物动力学：涉及建立数学模型并用速率论的理论来揭示化学毒物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。时一量关系是毒物动力学研究的核心问题。毒物动力学研究的目的是：①求出动力学参数，以阐明不同染毒频度、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据；②根据毒物时——量变化规律与毒理学效应强度和性质之间的关系，明确靶器官、解释毒作用机制，用于人的危险度评定。
2.消除：由于使化学毒物代谢转化为新的衍生物与将其排泄到体外的结果都是使原物质在体内的数量减少，在经典毒物动力学的研究中难以将其准确区分，故把代谢过程与排泄过程合称为消除。
3.时-量曲线：化学毒物的血浆浓度随时间变化的动态过程，可用时-量关系来表示。在染毒后不同时点采集血样，测定毒物浓度；以血浆毒物浓度为纵坐标、时间为横坐标作图即为毒物时间-浓度曲线，简称时-量曲线。通过该曲线可定量的分析化学毒物在体内的动态变化。
4.一室开放模型：化学毒物吸收入血后，能够迅速而均匀地分布到全身体液和各组织脏器中，即刻达到动态平衡，称为一室模型。如化学毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历生物转化过程的，称为一室开放模型。
5.二室开放模型：化学毒物吸收入血后，在体内不同部位的转运速率不同。毒物先进入中央室(又称Ⅰ室，包括血液以及供血丰富、血流通畅的组织器官，如肾、心、肝、肺等)，再较缓慢地进入周边室(又称Ⅱ室，为供血量少、血流缓慢或毒物不易进入的组织脏器，如脂肪、皮肤、骨骼、静止状态时的肌肉等)，表现为一种有层次的分布过程，称为二室模型。当毒物可于中央室或周边室经由代谢或排泄过程消除时，称之为二室开放模型。大多数化学毒物的体内动力学符合二室开放模型 。
6.非线性动力学：进入体内的化学毒物数量过多，使机体的生物转运、转化及蛋白质结合能力被饱和后，其血浆浓度的变化不再符合一级速率过程，而是遵循零级速率过程的特点并可用米曼方程表示，此种情况称为非线性动力学。非线性动力学过程具有重要的毒理学意义。因为符合该动力学特征的化学毒物从体内消除的速率相对缓慢，可在靶器官中以较高浓度停留较长的时间，有利于发挥毒性。特别是在重复或连续接触的条件下，机体内的毒物总量可能会无限度的增高，以致不会有一个稳态的坪值存在。此时，化学毒物的剂量-反应关系不复存在，表现为其生物学效应的急剧增强。
(二)毒物动力学主要参数
1.吸收速率常数(Ka)，峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)均表示化学毒物的吸收特点和程度。
2.表观分布容积(Vd)：是表示化学毒物在体内的分布体积的重要参数。该参数只有在化学毒物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，而这种情况十分罕见，故称之为“表观”。但由于化学毒物在体内达到动态平衡时，血浆中的浓度与各组织中的浓度之间比值相对恒定，血浆浓度的变化可以反映组织中的浓度变化。故可在染毒剂量确定后，根据血浆浓度的高低来大致估计化学毒物在体内分布范围的宽窄。经静脉注射染毒时，一房室模型计算Vd的公式为：
Vd(L/kg)=X0(染毒剂量，mg/kg)/C0(时间为零时毒物的血浆浓度，mg/L)
3.消除速率常数(Ke)：表示单位时间内化学毒物从体内消除的量占体存总量的比例，单位为时间的倒数h-1。对于特定的化学毒物而言，其Ke值为一常数。Ke的大小反映了化学毒物从机体消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值为0.1h-1，即表示该物质每小时约有体存总量的10%被消除。Ke是毒物动力学的重要参数，与其他消除过程相关的参数有关。
4.曲线下面积(AUC)：指化学毒物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程内时一量曲线下覆盖的总面积。AUC是一个反映机体吸收和消除能力大小的参数。当吸收量一定时，化学毒物的AUC越大，从机体消除的速度越慢。经静脉注射染毒时，一房室模型计算AUC的公式为：
AUC(mg/Lh-1)= X0/VdKe=C0/Ke
5.生物半减期(t1/2)：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。它是衡量机体消除化学毒物能力的又一重要参数。如前所述，凡体内过程属于一级速率的化学物，其半减期为恒定值。半减期的计算公式为：
t1/2(min、h或d)= 0.693/Ke
6.清除率(CL)：指单位时间内，机体所有消除途径能够排除的化学毒物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除化学毒物效率的参数。计算公式为：
CL(L/kgh-1)=KeVd= X0/AUC
7.生物利用度(F)：又称生物有效度。指化学毒物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较化学毒物以不同途径进入机体时的吸收程度。一般而言，F值大者对机体的毒作用较强。计算公式为：
F=AUC(非静脉注射途径)/AUC(静脉注射途径)
【拓展知识】
遵义医学院硕士卫生毒理专业介绍
卫生毒理硕士点简介
遵义医学院预防医学教研室具有悠久的教学和科研历史，于1947年在大连医学院成立公共卫生学教研室，1969年大连医学院南迁遵义后仍保留的首批教研室之一，1992年更名为预防医学教研室，先后曾有多名全国知名的教授来匡棣、仲来福、金泰廙等在我室工作过。在前辈奠定的良好基础上，我们经过多年的努力，于2005年增设为面向全国招收硕士研究生的卫生毒理学硕士点，并于2007年9月成为学校重点学科之一。随着学科建设的飞速发展，在学校党委的高度重视下，于2010年9月3日由预防医学教研室师资组建成立了预防医学系，并于2011年1月4日成立了公共卫生学院。
卫生毒理学硕士点的师资和技术队伍结构合理，现有教职员工26人，其中教授7人，副教授8人，高级实验师1人，讲师5人，实验师1人，助教1人，行政管理人员2名，技工1名，其中已工作博士9人，在读博士3人，已获得硕士导师资格的有7人，并引进贵州省候鸟型人才1名，已培养硕士研究生50多人。为了使学科建设得到持续发展，人才培养是关键，我室强调青年教师必须加强进修培训和攻读博士学位。
卫生毒理学科现阶段科研实力较强，在贵州省本学科专业领域居于领先地位，部分位居国内先进水平。曾获得贵州省科学技术进步二等奖1项，贵州省科学技术进步三等奖8项，四等奖9项，其它各种奖项5项。参加国际学术交流4次，国内学术交流50多次， 近5年来发表学术论文近100多篇，其中SCI收录9篇。目前承担课题24项，拥有科研经费192.7万元。拥有4个稳定且又有一定优势的科研研究方向，即金属镉、锰的毒理、环境毒物与生殖、发育毒理、营养毒理学和氟、砷所致地方病的研究方向。总的来说，卫生毒理学科近五年来发展的趋势有这样六个特点为：科研队伍年轻化，师资队伍学历化，研究队伍团队化，科研项目多样化，发表论文高档化，实验设备先进化。另外，我学科重视教学和科研实验室的建设，在规范化管理的同时，引进一些学科独有的教学和科研设备，来相应地提高教学水平和改善科研技术手段。
以教学为中心、不断提高教学质量是学校工作永恒的主题。而科研是提高教学质量的推进器，以科研促进教学是提高大学教学质量的重要途径。卫生毒理学科重视科研工作，以科研促进教学，深化教学改革，优化课程体系，更新教学内容，提高和促进了本科教学水平。除科室每三周一次的内部学术活动外，还不间断地邀请院外专家进行学术讲座，扩大教师和学生的知识面。另根据我科室师资队伍建设相对较为稳定，结构较为合理，已经形成了中青年教授群和博士群的特点，我们在教学安排中，对临床医学本科的学生进行了预防医学卫生学部分的双语教学实践，使我科教学水平提高到一个新的层面。
总之，在学院党委的正确领导下，经过科室全体教职员工的努力，相信在不久的将来，卫生毒理学科将成为省级重点学科之一，学科建设将得到持续的发展。
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