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2018肾内科主治医师知识预习：肾小球病
肾小球病系指一组有相似的临床表现(如血尿、蛋白尿、高血压等)，但病因、发病机制、病理改变、病程和预后不尽相同，病变主要累及双肾肾小球的疾病。可分原发性、继发性和遗传性;原发性肾小球病常病因不明，继发性肾小球病系指全身性疾病(如系统性红斑狼疮、糖尿病等)中的肾小球损害，遗传性肾小球病为遗传变异基因所致的肾小球病(如Alport综合征等)。
本章着重介绍原发性肾小球病，它占肾小球病中的大多数，是我国引起慢性肾衰竭最主要的原因。
【原发性肾小球病的分类】
原发性肾小球病可作临床及病理分型。
(一)原发性肾小球病的临床分型
1.急性肾小球肾炎(acute glomerulonephritis)。
2.急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis)。
3.慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis)。
4.无症状性血尿或(和)蛋白尿(隐匿性肾小球肾炎)(asymptomatic hematuria and/or proteinuria)。
5.肾病综合征(nephrotic syndrome)。
(二)原发性肾小球病的病理分型
依据世界卫生组织(WHo)1995年制定的肾小球病病理学分类标准：
1.轻微性肾小球病变(minor glomerular abnormalities)。
2.局灶性节段性病变(focal segmental lesions)，包括局灶性肾小球肾炎(focal glomerulonephritis)。
3.弥漫性肾小球肾炎(diffuse glomerulonephritis)。
(1)膜性肾病(membranous nephropathy)。
(2)增生性肾炎(proliferative glomerulonephritis)：①系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis);②毛细血管内增生性肾小球。肾炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis);③系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangiocapillary glomerulonephritis);④新月体性和坏死性肾小球肾炎(crescentic and necrotizing glomerulonephritis)。
(3)硬化性肾小球肾炎(sclerosing glomerulonephritis)。
4.未分类的肾小球肾炎(unclassified glomerulonephritis)。
本篇第三、四章所提及的病理类型中，微小病变型肾病隶属于轻微性肾小球病变，但在病理生理和临床上两者有明显差别;局灶性节段性肾小球肾炎和局灶性节段性肾小球硬化均隶属于局灶性节段性肾小球病变。
肾小球病的I临床和病理类型之间有一定联系，并随着认识的深化可找到更多的规律。但二者之间又常难以有肯定的对应关系，同一病理类型可呈现多种不同的临床表现，而相同的一种临床表现可来自多种不同的病理类型。因此，肾活检是确定肾小球病病理类型和病变程度的必需手段，而正确的病理诊断又必须与临床密切结合。
【发病机制】
多数肾小球肾炎是免疫介导性炎症疾病。一般认为，免疫机制是肾小球病的始发机制，在此基础上炎症介质(如补体、细胞因子、活性氧等)的参与，最后导致肾小球损伤和产生临床症状。在慢性进展过程中也有非免疫非炎症机制参与。
遗传因素在肾小球肾炎的易感性、疾病的严重性和治疗反应上的重要性，近年来已受到关注。此外，自身免疫导致或参与各种肾炎的证据也引起了广泛重视。
(一)免疫反应
体液免疫主要指循环免疫复合物(circulating immune complex，CIC)和原位免疫复合物(in situs immLlne complex，in situs IC)在肾炎发病机制中的作用已得到公认，细胞疫在某些类型肾炎中的重要作用也得到肯定。
1.体液免疫可通过下列两种方式形成肾小球内免疫复合物(IC)。
(1)循环免疫复合物沉积：某些外源性抗原(如致肾炎链球菌的某些成分)或内源性抗原(如天然DNA)可刺激机体产生相应抗体，在血循环中形成CIC，CIC在某些情况下沉积或为肾小球所捕捉，并激活炎症介质后导致肾炎产生。多个抗原、抗体分子(>Ag2Ab2)交叉连结所构成的网络样IC，单核一巨噬细胞系统吞噬功能和(或)肾小球系膜清除功能降低及补体成分或功能缺陷等原因使CIC易沉积于肾小球而致病。一般认为肾小球系膜区和(或)内皮下IC常为CIC的发病机制。
(2)原位免疫复合物形成：系指血循环中游离抗体(或抗原)与肾小球固有抗原(如肾小球基底膜抗原或脏层上皮细胞糖蛋白)或已种植于肾小球的外源性抗原(或抗体)相结合，在肾脏局部形成Ic，并导致肾炎。一般认为肾小球基底膜上皮细胞侧IC主要是由于原位IC发病机制。
原位Ic形成或cIC沉积所致的肾小球免疫复合物，如为被单核一巨噬细胞、局部浸润的中性粒细胞吞噬或肾小球系膜细胞所清除，病变则多可恢复。若肾小球内IC持续存在或继续沉积和形成，则可导致病变持续和进展。
2.细胞免疫微小病变型肾病肾小球内无Ic证据，但研究显示患者淋巴细胞在体外培养可释放血管通透性因子。急进性肾小球肾炎早期肾小球内常可发现较多的单核细胞。近年来有肾炎动物模型提供了细胞免疫证据，故细胞免疫在某些类型肾炎发病机制中的重要作用得到认可。但细胞免疫可否直接诱发肾炎，长期以来一直未得到肯定回答，其主要原因有：①缺乏为大家公认的应用致敏的T细胞传输诱发的肾小球肾炎模型;②用单克隆抗体检查人类多数不同类型肾小球肾炎的肾小球，往往不能发现或仅有数量甚微的一过性的T淋巴细胞。
(二)炎症反应
临床及实验研究显示始发的免疫反应需引起炎症反应，才能导致肾小球损伤及其临床症状。炎症介导系统可分成炎症细胞和炎症介质两大类，炎症细胞可产生炎症介质，炎症介质又可趋化、激活炎症细胞，各种炎症介质间又相互促进或制约，形成一个十分复杂的网络关系。
1.炎症细胞主要包括单核一巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。炎症细胞可产生多种炎症介质，造成肾小球炎症病变。近年来，人们进一步认识到肾小球固有细胞(如系膜细胞、内皮细胞和上皮细胞)具有多种免疫球蛋白和炎症介质受体，能分泌多种炎症介质和细胞外基质(ECM)，它们在肾小球免疫介导性炎症中并非单纯的无辜受害者，而有时是主动参加者，肾小球细胞自分泌、旁分泌在肾小球病发生、发展中具有重要意义。
2.炎症介质近年来，一系列具有重要致炎作用的炎症介质被认识，并已证实在肾炎发病机制的重要作用(表5—2—1)。炎症介质可通过收缩或舒张血管影响肾脏局部的血流动力学，可分别作用于肾小球及间质小管等不同细胞，可促进(或抑制)细胞的增殖，可促进细胞的自分泌、旁分泌，并可促进细胞分泌ECM或抑制ECM的分解，从而介导炎症损伤及其硬化病变。
与肾炎相关的炎症介质
血管活性肽内皮素，心房肽，血管紧张素Ⅱ，加压素，缓激肽
生长因子和细胞因子
生长因子：表皮生长因子(EGF、)，血小板源生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)，集落刺激因子(CSF)
白细胞介素(IL)类：包括ILl～IL33(以ILl、IL6致炎作用最强)
其他细胞因子：肿瘤坏死因子(TNF。)，干扰素(IFN)
趋化因子
α趋化因子(CTC)：血小板趋化因子4(PF4)、粒细胞趋化因子一2等
β趋化因子(CC族)：单核细胞趋化因子1～4(MCP1—4)、RANTES等
C趋化因子(C族)：淋巴细胞趋化因子(Ltn)
生物活性酯
前列腺素类：环氧化酶产物(PGl2，PGE2，PGF2，T'XA2)，酯氧化酶产物(白三烯)
血小板活化因子(PAF)
血管活性胺组胺，5一羟色胺，儿茶酚胺
补体C3a(过敏毒素作用)，C5a(中性粒细胞趋化作用)，C5b-9(膜攻击复合物)等
酶类各种中性蛋白酶，胶原酶
凝血及纤溶系统因子凝血酶，组织纤溶酶原激活物(tPA)，血小板反应蛋白，纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)，尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)，等
细胞黏附分子选择素家族(selectins)，钙黏素(cadherins)，免疫球蛋白超家族[细胞间黏附分子(ICAM)、血管细胞黏附分子(VCAM)等]，整合素(integrins)等
活性氧超氧阴离子(O2-)，过氧化氢(H2O2)，羟自由基(0H-)，单线态氧(1O2)
活性氮一氧化氮(NO)
【临床表现】
(一)蛋白尿
正常的肾小球滤过膜允许分子量<2万～4万(单位dalton，下同)的蛋白顺利通过，因此，肾小球滤过的原尿中主要为小分子蛋白(如溶菌酶、β2微球蛋白、轻链蛋白等)，白蛋白(分子量6.9万)及分子量更大的免疫球蛋白含量较少。经肾小球滤过的原尿中95%以上的蛋白质被近曲小管重吸收，故正常人终尿中蛋白含量极低(<150mg/d)，其中约一半蛋白成分来自远曲小管和髓袢升支分泌的Tamm-Horsfall蛋白及其他尿道组织蛋白，另一半蛋白成分为白蛋白、免疫球蛋白、轻链、β2微球蛋白和多种酶等血浆蛋白。正常人尿中因蛋白含量低，临床上尿常规的定性试验不能测出。当尿蛋白超过150mg/d，尿蛋白定性阳性，称为蛋白尿。
肾小球滤过膜由肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和脏层上皮细胞所构成，滤过膜屏障作用包括;①分子屏障：肾小球滤过膜仅允许一定大小的蛋白分子通过;②电荷屏障：内皮及上皮细胞膜含涎蛋白，而基底膜含硫酸类肝素，共同组成了肾小球滤过膜带负性电荷，通过同性电荷相斥原理，阻止含负电荷的血浆蛋白(如白蛋白)滤过。上述任一屏障的损伤均可引起蛋白尿，肾小球性蛋白尿常以白蛋白为主。光镜下肾小球结构正常的微小病变型肾病患者大量蛋白尿主要为电荷屏障损伤所致;当分子屏障被破坏时，尿中还可出现除白蛋白以外更大分子的血浆蛋白，如免疫球蛋白、C3等，则提示肾小球滤过膜有较严重的结构损伤。
(二)血尿
离心后尿沉渣镜检每高倍视野红细胞超过3个为血尿，1L尿含1ml血即呈现肉眼血尿。肾小球病特别是肾小球肾炎，其血尿常为无痛性、全程性血尿，可呈镜下或肉眼血尿，持续性或间发性。血尿可分为单纯性血尿，也可伴蛋白尿、管型尿，如血尿患者伴较大量蛋白尿和(或)管型尿(特别是红细胞管型)，多提示肾小球源性血尿。
可用以下两项检查帮助区分血尿来源：①新鲜尿沉渣相差显微镜检查。变形红细胞血尿为肾小球源性，均一形态正常红细胞尿为非肾小球源性。②尿红细胞容积分布曲线。肾小球源性血尿常呈非对称曲线，其峰值红细胞容积小于静脉峰值红细胞容积;非肾小球源性血尿常呈对称性曲线，其峰值红细胞容积大于静脉峰值红细胞容积。
肾小球源性血尿产生的主要原因为肾小球基底膜(GBM)断裂，红细胞通过该裂缝时受血管内压力挤压受损，受损的红细胞其后通过肾小管各段又受不同渗透压和pH作用，呈现变形红细胞血尿，红细胞容积变小，甚至破裂。
(三)水肿
肾性水肿的基本病理生理改变为水钠潴留。肾小球病时水肿可基本分为两大类：①肾病性水肿：主要由于长期、大量蛋白尿造成血浆蛋白过低，血浆胶体渗透压降低，液体从血管内渗入组织间隙，产生水肿;此外，部分患者因有效血容量减少，刺激肾素一血管紧张素一醛固酮活性增加和抗利尿激素分泌增加等，可进一步加重水钠潴留、加重水肿。近年的研究提示，某些原发于肾内的钠、水潴留因素在肾病性水肿上起一定作用，这种作用与血浆肾素一血管紧张素一醛固酮水平无关。②肾炎性水肿：主要是由于肾小球滤过率下降，而肾小管重吸收功能基本正常造成“球一管失衡”和肾小球滤过分数(肾小球滤过率/肾血浆流量)下降、导致水钠潴留。肾炎性水肿时，血容量常为扩张，伴肾素一血管紧张素一醛固酮活性抑制、抗利尿激素分泌减少，因高血压、毛细血管通透性增加等因素而使水肿持续和加重。肾病性水肿组织间隙蛋白含量低，水肿多从下肢部位开始;而肾炎性水肿(如急性肾小球肾炎)组织间隙蛋白含量高，水肿多从眼睑、颜面部开始。
(四)高血压
肾小球病常伴高血压，慢性肾衰竭患者90%出现高血压。持续存在的高血压会加速肾功能恶化。肾小球病高血压的发生机制：①钠、水潴留：由于各种因素导致钠、水潴留，使血容量增加，引起容量依赖性高血压;②肾素分泌增多：肾实质缺血刺激肾素一血管紧张素分泌增加，小动脉收缩，外周阻力增加，引起’肾素依赖性高血压;③肾实质损害后肾内降压物质分泌减少：肾内激肽释放酶一激肽生成减少，前列腺素等生成减少，也是肾性高血压的原因之一。肾小球病所致的高血压多数为容量依赖型，少数为肾素依赖型。但两型高血压常混合存在，有时很难截然分开。
(五)肾功能损害
急进性肾小球肾炎常导致急性肾衰竭，部分急性肾小球肾炎患者可有一过性肾功能损害，慢性肾小球肾炎及蛋白尿控制不好的肾病综合征患者随着病程进展至晚期常发展为慢性肾衰竭。
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