2024年初级中药师中药制剂学考点：液体药剂

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　　导语：液体药剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的药剂。可供内服或外用。液体药剂中的药物可以以分子状态或微粒状态分散在介质中，从而形成均相的液体药剂或非均相的液体药剂。

　　一、概述：

　　1、液体药剂的含义与特点

　　含义：是药物分散在液体介质中所制成的供内服或外用的一类制剂。

　　特点：分散度大，吸收快，作用迅速；给药途径多；浓度可控、易分剂量、便于服用、适于儿童和老年患者。但稳定性差、运输不便。

　　2、液体药剂的分类

　　(1)按分散系统分为：

　　真溶液：粒径小于1nm

　　胶体溶液：粒径为1～100nm (高分子溶液和溶胶)

　　乳浊液：粒径为0.1～100μm

　　混悬液：粒径为0.5～10μm

　　溶胶、乳浊液和混悬液均属非均相分散体系。

　　(2)按给药途径分：内服液体药剂，外用液体药剂，注射用液体药剂。

　　二、表面活性剂

　　(一)表面活性剂的含义与特点

　　1、含义：凡是能够显著降低两相间表面张力的物质

　　2、组成：长链的有机化合物，同时含有极性的亲水基团和非极性亲油基团

　　3、特点：表面活性剂分子会自动富集到溶液表面并产生定向排列，在溶液中形成正吸附，改变液体的表面性质，降低表面张力。

　　(二)表面活性剂的基本性质

　　1、胶束和临界胶束浓度

　　表面活性剂在水溶液中达到一定浓度后，表面活性分子急速地聚集形成分子或离子的缔合体，称为胶束或胶团。尽管其浓度继续增加，但其降低表面张力的能力已不再明显增强。表面活性剂在溶液中开始缔合形成胶团时的浓度称为临界胶团浓度(CMC)。临界胶团浓度的大小与其结构和组成有关，同时受温度、pH以及电解质等外部条件的影响。

　　2、亲水亲油平衡值(HLB值)指表面活性剂分子中两种基团的亲水性和亲油性的强弱的平衡值。

　　表面活性剂的HLB值愈高，其亲水性愈强；HLB值愈低，其亲油性愈强。

　　不同用途的表面活性剂要求不同的HLB 值，如水溶液中增溶剂的HLB 值的最适范围为15～18以上；O/W 型乳化剂的HLB 值为8～16；W/O型乳化剂的HLB 值为3～8；润湿剂的HLB 值为7～9，消泡剂的为0.8～3，去污剂13～16等。

　　3、起昙和昙点

　　定义：通常表面活性剂的溶解度随温度升高而加大，但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度升高而加大，当达到某一温度时，其溶解度急剧下降，使溶液出现混浊或分层，但冷却后又恢复澄明。这种由澄清变成混浊或分层的现象称为起昙。该转变温度称为昙点。

　　原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性剂与水所形成的氢键在温度升高到昙点后断裂，从而导致溶解度急剧下降，出现混浊或分层。冷却后氢键重新形成，恢复澄明。

　　表面活性剂的昙点可因盐类或碱性物质的加入而降低。含有起昙现象表面活性剂的制剂，应注意加热灭菌温度对制剂稳定性的影响。

　　4、表面活性剂的毒性

　　阳离子型表面活性剂的毒性一般最大，其次是阴离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂的毒性最小。

　　阳离子型和阴离子型的表面活性剂还有较强的溶血作用。非离子型表面活性剂的溶血作用一般比较轻微，其中聚山梨酯类表面活性剂的溶血作用通常较其他含聚氧乙烯基的表面活性剂更小。

　　(三)常用的表面活性剂

　　1、阴离子型表面活性剂

　　(1)高级脂肪酸盐(肥皂类)：通式(RCOO_)nMn+ 常用烃链再C11～C18 之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等常用。有碱金属皂、碱土金属皂和有机胺皂等。

　　特点：具有良好的乳化能力，但容易被酸破坏，碱土金属皂还可被钙、镁盐等破坏，电解质可使之盐析；有一定的刺激性，一般只用于外用制剂。

　　(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高级脂肪醇的硫酸酯类，分子通式为ROSO3-M+，其中高级醇烃链R在C12～ C18 之间。

　　①硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油，为无刺激性的去污剂和润湿剂，也可用于挥发油或水不溶性杀菌剂的增溶；

　　②高级脂肪醇硫酸酯类，常用的有十二烷基硫酸钠(又名"月桂醇硫酸钠")、十六烷基硫酸钠(又名"鲸蜡醇硫酸钠")、十八烷基硫酸钠(又名"硬脂醇硫酸钠")等。

　　特点：乳化性很强，并较肥皂类稳定，主要用作外用软膏剂的乳化剂。

　　(3)磺酸化物常用的有：

　　①脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠(商品名"阿咯索——18")等；

　　②烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，广泛用作洗涤剂。

　　2、阳离子型表面活性剂

　　本类起表面活性作用的部分是阳离子。如苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)、氯化(溴化)十六烷基吡淀等。

　　特点：水溶性大，在酸性或碱性溶液中均较稳定，除具有良好的表面活性外，还具有很强的杀菌作用，因此主要用于杀菌和防腐。

　　3、两性离子型表面活性剂

　　本类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，从而具有阴、阳离子表面活性剂结合在一起的特性。

　　特点：在碱性介质中呈阴离子型表面活性剂的性质，起泡性好，去污力强；在酸性介质呈阳离子型表面活性剂的性质，杀菌力很强。

　　(1)天然的两性离子型表面活性剂常用的是卵磷脂。不溶于水，对油脂的乳化能力强，可制得乳滴细小而不易破坏的乳剂，可用于制备注射用乳剂。

　　(2)合成的两性离子型表面活性剂有氨基酸型和甜菜碱型由胺盐构成的为氨基酸性，季铵盐构成的为甜菜碱型。氨基酸型在等电点亲水性弱，可沉淀。甜菜碱型不论在酸性、碱性或中性均易溶，等电点无沉淀。

　　4、非离子型表面活性剂在水中不解离，亲水基团主要是聚氧乙烯基和多元醇的羟基，亲油基团是长链脂肪酸(醇)以及烷基或芳基的等。

　　特点：毒性和溶血作用较小，不解离、不易受电解质和溶液pH 的影响，能与大多数药物配伍应用，因而应用广泛，可供外用和内服，部分品种可用于注射剂。

　　(1)脂肪酸山梨坦类商品名为司盘类(Spans)。

　　本类表面活性剂亲油性较强，常用作W/O型乳剂的乳化剂或O/W型乳剂的辅助乳化剂。

　　(2)聚山梨酯类商品为吐温类(Tweens)。

　　由于分子中含有大量亲水性的聚氧乙烯基团，故其亲水性显著增强，成为水溶性表面活性剂，主要用作O/W型乳剂的。

　　(3)聚氧乙烯脂肪酸酯类它们的水溶性和乳化性很强，常用作O/W 型乳剂的乳化剂。如卖泽类表面活性剂。

　　(4)聚氧乙烯脂肪醇醚类商品名为苄泽类。常用的品种有西土马哥(由聚乙二醇与十六醇缩合而成)。常用作乳化剂和增溶剂

　　(5)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物常用的有普朗尼克类，如普朗尼克F-68(泊洛沙姆188)。是良好的乳化剂，亦可用作润湿、分散等用途。

　　(四)表面活性剂在药剂学中的应用

　　(一)增溶

　　(二)乳化

　　(三)润湿

　　(四)起泡与消泡

　　(五)去污

　　(六)其他用作中药有效成分的辅助浸提、片剂的辅助崩解或润滑、混悬剂的助分散和助悬以及软膏基质和栓剂基质的组成等。

　　三、增加药物溶解度的方法

　　(一)增溶

　　增溶的原理

　　溶液中表面活性剂分子的疏水基团相互吸引、缔合形成胶团。被增溶药物根据其极性大小，以不同方式与胶团结合，进入胶团的不同部位，而使药物的溶解度增大。

　　影响增溶的因素有：

　　1.增溶剂的性质、用量及使用方法

　　增溶剂的使用方法影响增溶效果。通常宜将增溶剂被增溶药物混合均匀，最好使药物溶解，然后再用溶剂分次稀释至规定体积。

　　2.被增溶药物的性质被增溶药物的同系物中，药物的相对分子质量愈大，被增溶量通常愈小。

　　3.溶液的pH及电解质等

　　pH：溶液的pH增大，有利于弱碱性药物的增溶，溶液的pH减小，有利于弱酸性药物的增溶。

　　(二)助溶

　　一些难溶于水的药物由于第二种物质的加入而使其在水中溶解度增加的现象，称为助溶。加入的第二种物质称为助溶剂。

　　机理：难溶性药物与助溶剂形成可溶性络合物、有机分子复合物以及通过复分解反应生成可溶性盐类。

　　(三)制成盐类弱酸弱碱类药物，制成盐类增加其溶解性。

　　(四)应用混合溶剂有时溶质在混合溶剂中的溶解度要比在各单一溶剂中的溶解度大，这种现象称为潜溶性，具有潜溶性的混合溶剂称为潜溶剂。

　　常由乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400与水等组成。

　　四、各类液体药剂

　　(一)真溶液型液体药剂

　　真溶液型液体药剂系指药物以小分子或离子形式分散于分散介质中形成的供内服或外用的均相液体制剂。常用溶剂为水、乙醇、脂肪油等。属于真溶液的剂型有溶液剂、芳香水剂(露剂)、醑剂、甘油剂等。

　　特点：分散度大，吸收快，作用迅速，体系稳定

　　(二)胶体溶液型液体药剂

　　1、概述

　　胶体溶液型液体药剂系指质点大小在1～100nm 范围的分散相分散于分散介质中形成的液体制剂。分散介质大多为水，少数为非水溶液。

　　1.高分子溶液又称为亲水胶体，高分子化合物以单分子形式分散于分散介质中形成的均相体系，为热力学稳定体系。如：胃蛋白酶、阿拉伯胶等。

　　明胶、琼脂等在温热条件下为粘稠、可流动的液体，温度低时，呈链状分散的高分子化合物形成网状结构，成为不流动的半固体，称为凝胶。

　　2.溶胶分散相质点以多分子聚集体(胶体微粒)分散于液体介质中形成的胶体分散体系称为溶胶，又称为疏液胶体。属于高度分散的热力学不稳定体系。但具有动力学稳定性。外观澄明，但具有乳光。

　　(三)乳浊液型液体药剂

　　1、含义两种互不相溶的液体经乳化制成的粒径大多在0.1～100μm之间的非匀相分散体系的液体药剂，也称乳剂。分散相以细小液滴的形式分散于分散介质中。又称为不连续相或内相，分散介质又称为连续相或外相。乳剂两种基本类型：水相为外相，油相为内相的称为水包油(O/W)，油相为外相，水相为内向，称为油包水(W/O)。

　　2、特点液滴分散度大，药物吸收快，作用迅速；外用乳剂能改善药物对皮肤、粘膜的渗透性；静脉注射用乳剂注射后分布较快，有靶向性，药效高。

　　3、常用乳化剂

　　(1)合成乳剂：常用表面活性剂，乳化能力强，性质较稳定

　　(2)天然乳化剂：大多数表面活性较小；多数有较大的黏度，能增加乳剂的稳定性。常用的有：

　　①阿拉伯胶，O/W 型乳化剂；

　　②磷脂，包括卵磷脂或大豆磷脂，O/W 型乳化剂，乳化能力有较强，一般用量1%～3%。纯品用于注射用乳剂。

　　③西黄著胶，O/W型乳化剂。

　　4、乳化剂的选用要求

　　乳化剂的选用应根据分散相与分散介质的性质、乳剂的类型及其稳定性等综合考虑。

　　(1)安全无毒性，刺激性小。

　　(2)应具有不同类型乳剂所要求的HLB值。

　　HLB混合乳化剂=(WA·HLBA+WB·HLBB)/(WA+WB)

　　例如：45%的司盘-60(HLB=4.7)和55%吐温-60(HLB=14.9)，混合的HLB

　　HLB混合=4.7*0.45+14.9*0.55/0.45+0.55=10.31

　　阴阳离子表面活性剂不得混合使用，同样，与药物具有相反电荷的离子型表面活性剂也不能混合使用。

　　5、乳剂的稳定性

　　乳剂属于热力学不稳定的非均相体系，由于分散体系及外界条件的影响，常常导致乳剂分层、絮凝、转相、破裂以及酸败等。

　　(1)分层：乳剂放置后出现的分散相粒子上浮或下沉的现象。产生原因主要是由于分散相与分散介质之间存在密度差异。减小密度差，增加分散介质的黏度，可以减慢分层速度。

　　(2)絮凝分散相的液滴发生可逆的聚集现象。它的产生与分散相液滴表面电荷的减少有关，乳剂中加入电解质或离子型乳化剂均可能影响液滴带电荷情况。

　　(3)转相由于某些条件的变化而使乳剂类型改变的现象，主要由乳化剂的性质改变引起。

　　(4)破裂乳剂中液滴聚集后乳化膜破裂，液滴合并，并与分散介质分离成不想混溶的两层。导致乳剂破裂的主要原因是乳化剂的稳定性被破坏。

　　(5)酸败乳剂受外界因素或微生物作用，使体系中油或乳化剂发生变质的现象。可加入抗氧剂或防腐剂。

　　(四)混悬液型液体药剂

　　1、含义与特点

　　混悬液型液体药剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体介质中形成的非匀相液体制剂，也包括干混悬剂，即难溶性固体药物与适宜辅料制成粉末状物或颗粒状物，临用时加水振摇即可分散(或崩散)成混悬液的液体制剂。混悬液微粒粒径一般为0.5～10μm，小者可为0、1μm，大者可为50μm。分散介质大多为水。属于粗分散体系。

　　适宜于制成混液型液体药剂的药物有：

　　①治疗剂量在给定的溶剂体积内不能全部溶解的难溶性药物；

　　②两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体微粒；

　　③为了发挥长效作用。

　　为了安全用药，毒性药物或剂量小的不宜制成混悬液。混悬液型液体药剂用时振摇匀以确保服用剂量的准确。

　　2、混悬液型液体药剂的稳定剂

　　(1)润湿剂适用于疏水性药物制备混悬液，常用的润湿剂是HLB值在7～9的表面活性剂。聚山梨酯类，司盘类

　　(2)助悬剂能增加分散介质的黏度，降低微粒的沉降速度；含能被药物微粒吸附在表面形成机械性或电性保护膜，防止微粒间互相聚集或产生晶型转变。

　　①低分子助悬剂，如甘油、糖浆等；

　　②高分子助悬剂天然——阿拉伯胶，用量5%～15%；西黄芪胶，0.5%～1%；琼脂0.3～0.5%等合成——甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等，一般用0.3～0.5%

　　③硅酸类，如胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。

　　④触变胶

　　(3)絮凝剂与反絮凝剂加入适量的电解质可使混悬微粒Zeta 电位降低到一定的程度，微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。形成絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。絮凝沉降振荡后恢复混悬状态；加入电解质可使混悬微粒Zeta 电位升高，阻碍微粒之间的碰撞聚集，此过程称为反絮凝，起反絮凝作用的电解质称为反絮凝剂。

　　同一电解质因用量不同，可起絮凝作用或反絮凝作用。

　　液体药剂产品特点

　　1 、液体药剂的优点：

　　①药物在介质中的分散度大，与人体的接触面积大，故吸收快，起效迅速，生物利用度较高。

　　②可避免局部药物浓度过高，从而减少某些药物对人体的刺激性。

　　③给药途径多，既可用于内服，亦可外用于皮肤、粘膜和人体腔道。

　　④便于分取剂量。

　　⑤用药方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。

　　2 、液体药剂的缺点：

　　①药物分散度大，同时受分散介质的影响，化学稳定性较差，易引起药物的分解失效。

　　②水性液体药剂易霉败，需加入防腐剂。

　　③非均相液体药剂存在不稳定的倾向。