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呼吸内科学主治医师专业知识：弥漫性泛细支气管炎
导语：弥漫性泛细支气管炎是一种严重的进行性细支气管炎，而细支气管炎就是指细支气管(肺部内细小的空气管道)出现发炎症状。我们一起来看看相关知识吧。
鉴别诊断
弥漫性泛细支气管炎(Diffuse Panbronchiolitis，DPB)近年来逐渐被我国临床工作者认识 ，它作为一种独立性疾病，首先由日本学者发现，在日本、韩国、朝鲜多发，以两肺弥漫性 存在的呼吸性细支气管领域慢性炎症为特征，引起严重呼吸功能障碍，与遗传及体质特异性 因素有关，目前误诊率仍很高。
1 临床资料
日本于1980～1982年进行全国调查结果表明，DPB初诊误诊率达90%，其中慢性支气管炎占 30.4%，支气管扩张占26.2%，支气管哮喘16.5%，肺气肿2.3%，其他1 4.6%[2]。我国1976年就有DPB病例报道，几乎都误诊为慢性支气管炎[3 ]。1996年由解放军总医院呼吸科报道的首例确诊的DPB患者先后被诊断为慢性支气管炎 、肺气肿、粟粒性肺结核、肺间质纤维化[4]。由于国内确诊病例较少，故尚无误 诊率的统计数字。
DPB常隐袭缓慢发病，常见的三大症状为咳嗽、咳痰及活动时气短，也可无症状，早期咳白 痰，随呼吸道的细菌感染，痰量增多，并转为黄脓痰，易并发绿脓杆菌感染，听诊多为两肺 下明显的断续性湿口 罗音，以水泡音为主，也可 闻及连续的干口 罗音或高调喘鸣音。早期出现低氧血症 ，肺功能示严重的阻塞性通气障碍及轻中度的限制性通气障碍。胸部X线典型表现是两肺弥 漫散在边缘不清的颗粒状、结节状阴影，直径2～5mm，以两肺下显著，常伴肺过度膨胀。病情进展可见两下肺支气管扩张，有时伴局灶性肺炎。胸部CT示弥漫性小圆形结节状和线状阴影，小支气管和细支气管扩张，支气管壁增厚。高分辨CT(HRCT)显示小结节阴影位于支气管 血管分支顶端的小叶中心。血清冷凝集效价在1∶64以上，HLA抗原B54阳性。常合并 有慢性副鼻窦炎或有既往史。
2 易与DPB误诊的疾病有以下几种
2.1 症状相似疾病
2.1.1 慢性支气管炎(CB) 据日本统计是DPB误诊率最高的疾病。CB仅从 症状体征方面不易与DPB鉴别。CB的X线胸片示肺纹理增强，而DPB为双肺弥漫分布的小结节 影，HRCT能更清晰地区分二者。肺功能方面，CB多为轻度阻塞性通气功能障碍，残气(RV)轻 度增加，DPB则为严重的阻塞性通气功能障碍伴轻中度的限制性通气功能障碍[5] 。据日本荒木高明等1983年报道CB1秒率(FEV1占预计值%)为(75.6±4.5)%，残 总比(RV/TLC)占预计值百分数(RV/TLC%)为(37.3±10.9)%，DPB的FEV1%为(5 4.3±14.3)%，RV/TLC%为(51.5±13.1)%，二者弥散均正常[8] 。血气分析DPB早期即有低氧血症，而且DPB患者血冷凝集效价大于1∶64，80%的DPB患者 合并慢性鼻窦炎或有鼻窦炎家族史[1]，再结合DPB的病理诊断，二者是可以鉴别 的。
2.1.2 支气管哮喘(BA) 为呼吸科常见病，DPB误诊为支气管哮喘的比 例也较高。BA为发作性的呼气性呼吸困难，发作时双肺满布哮鸣音，X线胸片可见肺过度充 气，间歇期可无症状及体征，发作期肺功能FEV1%降低，RV增加[5～7]，荒木 高明等统计BA发作期FEV1%为(66.0±11.0)%，RV/TLC%为(35.2±10.6 )%[8]，PaO2可下降，间歇期可恢复。而DPB的呼吸困难多为活动时气短，肺 部以干湿口 罗音为主，尤其是湿口 罗音，肺功能改变出现早且不可逆，HRCT可见粟粒状结节。
2.1.3 支气管扩张(BE) 是以慢性咳嗽、咳大量脓性痰，反复咯血， 肺部固定湿口 罗音为特征的一种慢性化脓性呼吸道疾病 ，X线典型改变为肺纹理呈卷发状阴影[6，7];CT可显示支气管扩张。BE一般无 肺功能改变，PaO2多正常。DPB的症状与体征和BE类似，但尽早检查肺功能和血气分析， 再结合影像学检查。有无鼻窦炎病史及冷凝集试验等，二者可鉴别。
2.1.4 慢性肺气肿(CPE) 多继发于气管的慢性炎症，主要表现为劳累性呼吸困难，肺容 积扩大，肺功能主要是FEV1%下降和RV增加[6，7]。据日本荒木高明等统计，C PE的FEV1%为(40.6±10.4)%，RV/TLC%为(56.5±6.9)%，在BA、CB 、DPB及CPE4种疾病中，CPE是惟一弥散降低的疾病，且其FEV1%也最低，RV/TLC%最高 [8]。双肺无小结节影。 2.2 与DPB X线特点相似的疾病
2.2.1 粟粒性肺结核 有急性、亚急性、慢性之分，多见于免疫低下 者，常伴结核中毒症状。急性粟粒型肺结核全身中毒症状重，肺内小结节影大小相近[ 9]，血及痰中可查到抗酸杆菌，PPD试验阳性，抗结核治疗有效。慢性和亚急性与DPB不 易鉴别，除反复痰及血查抗酸杆菌、PPD试验外，可行血气分析、肺功能检查及HRCT鉴别之
2.2.2 弥漫型细支气管肺泡癌 胸部X线片和普通肺CT的表现与DPB非 常相似，临床表现也相近，但其痰多为大量白色泡沫痰，呼吸困难进展快，肺部体征往往缺 如，HRCT可见中下肺野大小不均匀的腺泡样结节影[9]，确诊靠肺活检。
2.2.3 特发性肺间质纤维化(IPF) 与DPB的X线表现相似，易误诊。 表现为进行性呼吸困难，并发呼吸道感染时有发热、咳嗽、咳脓痰，肺部体征为肺 底闻及帛裂音，杵状指明显[6，7]。X线不同于DPB的是肺容积缩小，早期多发生 在两下肺后基底段，为毛玻璃样改变，中期可发展至全肺，胸膜下病变较明显，为弥漫网状 、条索状和斑点状阴影，晚期呈蜂窝肺[9]，血气分析早期即有PO2及弥散降低 ，随病情进展出现限制性通气功能障碍。
正由于DPB的临床特点缺乏特异性，临床上误诊率高，故临床医师应注意提高对DPB的认识， 凡出现无明显原因的咳嗽、咳痰及活动时气短，应综合分析其病史、临床特点及X线检查， 必要时作HRCT、血清冷凝集试验及病理学检查，及早除外DPB，以减少误诊率。
弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)是以两肺弥漫性的呼吸性细支气管范围的慢性炎症为特征，可导致呼吸功能障碍的疾病。1969年日本学者本间、山中等依据临床病理学首先提出弥漫性泛细支气管炎(DPB)作为独立疾病的概念，在日本国内经历近10年时间才使该病的概念、名称得以确立。上世纪90年代初在欧美的杂志、教科书上均记述了该病，从而成为世界公认的疾病。80年代日本国内曾进行了两次全国流行病学的调查，结果提示：DPB患者的性别无明显差异，少年到老年各年龄段均有发病，发病率高峰在40-50岁，患病率为11.1/10万。主要症状为咳嗽、咳痰和劳累后气短，既往及目前常合并有慢性鼻窦炎。而DPB与人类白细胞相关抗原(HLA)的关系的研究，结果提示该病与遗传因素有关。由于该病表现为慢性进行性气道感染并导致呼吸衰竭，多数预后不良。1980年统计年死亡率为10%。1987年工藤发表了长期小剂量红霉素治疗DPB有效性的4年研究报告，从此使DPB的预后有了突破性的改变。1995年工藤来北京进行有关DPB的学术交流。我国自1996年首次开始有关确诊的DPB的报告，到2002年，大陆文献报告共78例，而韩国已收集到132例。目前认为，DPB是东亚地区人种所特有的特异性疾病。在我国如何对DPB进行诊断、治疗和深入地研究仍是呼吸界面临的问题。
一、DPB的病因及发病机制
DPB的病因及发病机制尚不清楚，可能与多种因素有关。
㈠与人种特异性及遗传基因有关
从以下临床研究结果可以证实：
1.DPB几乎都合并或既往有慢性鼻窦炎，主要见于欧美的囊性纤维化、纤毛不能移动综合征也多合并有鼻窦炎，提示从上气道到下气道尤气道防御机制障碍;
2.DPB有家族中多为患者同时发病的情况;
3.DPB有明显种族差异，有关DPB病例报告主要为日本、中国大陆、香港、台湾和韩国，欧美报告的病例多为亚洲移民;
4.与蒙古人特有HLA-B54有高度相关性。日本学者Keiche与韩国学者共同研究认为DPB患者日本人与B54相关，韩国人与A11相关，共同组织适合抗原系为B54-CW1-A11。有学者提出易感基因假说，其他与DPB相关的TAP、TNF-α、IL-8等的基因研究正在深入，现在已把DPB的研究纳入人类基因组研究范围，期待着将来可以从分子水平对DPB进行定义和基因治疗。
㈡慢性气道炎症
DPB患者临床特点有慢性炎症，表现为大量咳痰，患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)、中性粒细胞、白介素-8(IL-8)较正常人增高，使用红霉素治疗后降至正常，提示中性粒细胞在气道过度聚集对DPB的发病可能起重要作用。从病理组织上，病变主要为呼吸性细支气管范围内淋巴细胞浸润，提示局部有过度免疫反应表现，除中性粒细胞外，淋巴细胞也是其发病的重要细胞成分。由于慢性炎症导致气道环境恶化，成为细菌适于生存的环境，形成“恶性循环”，病情逐渐加重。
二、DPB的诊断
1980年日本厚生省特定疾病间质性肺病调查研究组首次制定了DPB诊断指南，随着对该病研究的深入和治疗的进展，几经增加新的内容和修改形成1998年的诊断指南。我国尚无该病的诊断标准，临床工作中可参考日本的相应标准：
㈠必要条件
1.临床症状：持续性咳嗽、咳痰及活动时气短;
2.合并或既往有慢性鼻窦炎。鼻窦炎需有X线影像确定;
3.胸部X线：两肺弥漫性散布颗粒状结节阴影。常伴有肺含气量增加表现，病变进展可见两下肺支气管扩张表现，又是伴有局灶性肺炎或有中叶、舌叶肺不张表现。
胸部CT：两肺弥漫性小叶中心结节状阴影。常有细支气管扩张、壁增厚。外周肺野含气量增高，高分辨CT(HRCT)对诊断更有帮助。
㈡参考条件
1.胸部间断性啰音。多数为水泡音，又是伴有喘鸣音;
2.FEV1/FVC<70%，PaO2<80mmHg。病情进展肺活量降低，残气量增加，一般没有弥散功能降低;
3.血冷凝集效价增高，多在64倍以上。
㈢临床诊断
1.确诊：必要条件1.2.3项，加参考条件中两项以上;
2.基本诊断：满足必要条件1.2.3项;
3.可疑：满足必要条件中1.2项。
㈣鉴别诊断：
需与慢性支气管炎、支气管扩张、不动纤毛综合征、阻塞性细支气管炎、囊性纤维化等鉴别。
㈤病理诊断
病理组织学可对DPB作出确诊。诊断标准应满足以下3项内容：
1.肺病变为侵袭左右两肺弥漫性气道慢性炎症性疾病;
2.以细支气管(膜性细支气管炎、呼吸性细支气管)及小叶中心的慢性炎症为主;
3.可见包括呼吸性细支气管壁在内的呼吸性细支气管壁及相邻的肺泡管、肺泡间质有泡沫细胞聚集，淋巴细胞浸润。
三、DPB的治疗
(一)红霉素治疗DPB的效果：
据日本厚生省调查组统计，1980年DPB患者5年存活率为42%。工藤开创长期使用小剂量红霉素治疗DPB以后，5年存活率上升至91.4%，年死亡率从1985年的10%下降到1998年的2%左右，取得了明显效果。目前死于DPB疾病本身极为少见，这可能与对DPB认识不断深入，特别是耳鼻喉医生在慢性鼻窦炎早期开始给予红霉素治疗有关。在未达到DPB诊断标准前给予适时的红霉素治疗可能是治愈DPB的原因。如果DPB病情发展到支气管扩张、肺组织破坏的程度，红霉素疗法效果有限。早期开始治疗十分重要。
(二)DPB的大环内脂药物治疗指南
小剂量大环内脂药物治疗是DPB的基本疗法。由于早期应用的病例可获得较好的临床效果，诊断明确后应尽快的开始应用。若诊断DPB时患者感染症状严重，短期使用杀菌类抗菌药物后即可开始应用大环内脂类药物。大环内脂药物首选红霉素(EM)。
1.用量与用法：红霉素：每日400-600mg，分2-3次口服。
2.疗效判断与疗程：
⑴多数患者在2-3个月见到疗效。最少治疗6个月来判定临床效果。胸部X线改善迟于症状改善。C-反应蛋白(CRP)炎症指标改善同时冷凝集试验滴度降低。早期非常有效的病例，6-12个月症状可完全消失，可终止治疗，也可减量至每日200mg，长期使用。
⑵进展期患者经长期治疗，病情稳定，轻度或无呼吸道症状、血气分析PaO2正常，轻度或无生活障碍，总疗程2年可停药。
⑶若治疗结束后症状复发，可再用大环内脂药物治疗。
⑷对病变进展有广泛支气管扩张、呼吸衰竭治疗有效患者，持续治疗，疗程不限于2年。
⑸治疗DPB确有效果的是14元环大环内脂类药物，16元环大环内脂药无效。若由于红霉素不良反应、药物相互作用获无效时，可试用新14元环大环内脂药物，如：克拉霉素、
罗红霉素，经对照、双盲研究疗效相同。
克拉霉素：每日200-400mg，分1-2次口服。
罗红霉素：每日150-300mg，分1-2次口服。
另外，15元环大环内脂类药物：阿奇霉素也有效。
3. 不良反应问题：有时可有恶心、胃部不适等消化道症状，大部分在开始治疗2周内出现。很少见的不良反应有：肝功损害、皮疹。若ALT或AST超过100U/L时停药。在100U/L以下时可继续用药。停药后不良反应的症状可消失。大环内脂疗法未见到严重不良反应，是比较安全的治疗方法。
(三)红霉素治疗DPB的机制
从临床观察上认识到红霉素治疗DPB并不是以其抗菌作用，而是与抗气道炎症有关。其作用机制可能为：
1.抑制粘液过渡分泌：通过抑制Cl-通道而抑制水分泌。
2.通过抑制白介素-8(IL-8)而抑制中性粒细胞在气道的聚集。
3.抑制转录调节因子(NFκB)和AP-1(Activator protein-1)的活性而抑制IL-S和mRNA的表达。
4.抑制绿脓杆菌弹性蛋白酶等毒性代谢产物。
5.抑制生物膜的形成，抑制淋巴细胞浸润。
红霉素对DPB的治疗是通过其多方面的综合机制，对气道炎症产生抑制作用的结果。长期使用大环内脂类药物虽未见严重不良反应，但是否会诱导细菌耐药是应该注意的问题。期望研制出无抗菌活性而具有抗炎、免疫调节作用的新型大环内脂药物。
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