确认和验证征求意见稿国家局13321最新发布

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第一章范围

第一条本附录适用于《药品生产质量管理规范》中涉及的所有确认与验证活动。

第二章原则

第二条为证明对具体操作关键方面的有效控制，应该进行相应的确认或验证工作。确认或验证的范围和程度应当进行风险评估来确定。应持续评估确认和验证的状态。

第三章验证计划

第三条所有的确认与验证活动都应事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。

第四条验证总计划应包含以下信息：

1. 确认与验证的管理要求；

2. 确认与验证活动的组织机构；

3. 待确认或验证项目的概述；

4. 文件格式，包括确认或验证方案和报告的格式；

5. 计划和日程安排；

6. 变更控制；

7. 所引用的文件、文献。

第五条对于较大项目，可单独制订验证计划。

第四章文件

第六条确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应详述关键步骤和可接受标准。

第七条确认与验证活动结束后，应及时撰写验证报告，汇总获得的数据和结果，对观察到的偏差进行评估，得出必要的结论，提出必要的纠正和预防措施。确认与验证方案中的变更，应有相应记录并有适当的解释，验证报告应通过书面批准。

第八条当验证和确认分阶段进行时，只有当上一阶段的验证与确认活动符合预定目标且经书面批准后，方可进入下一阶段确认和验证活动。 1

第五章确认

第一节设计确认

第九条新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计确认。

第十条企业应按照预定用途和本规范要求制定用户需求。设计确认应证明设计符合用户需求，并有相应记录。

第二节安装确认

第十一条新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认。

第十二条安装确认应包括但不限于以下方面：

1. 企业应根据设计确认中提出的技术要求对设施、系统或设备进行验收并记录；

2. 根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合要求；

3. 收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；

4. 相应的仪器仪表应进行必要的校准。

第三节运行确认

第十三条安装确认完成并符合要求后，应进行运行确认。

第十四条运行确认应包括但不限于以下方面：

1. 根据生产工艺、系统和设备的预定用途制定运行测试项目。

2. 试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时采用“最差条件”进行确认。

3. 必要的校准、操作、清洁和预防性维护保养程序的建立、对操作人员培训等内容。

第四节性能确认

第十五条性能确认应包括但不限于以下方面：

1. 根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；

2. 应在一种或几种条件之下进行试验/测试，试验/测试的操作条件可包括设定的运行参数的上下限。

第十六条有些情况下，可将性能确认与运行确认结合进行。

第五章工艺验证

第一节通则

第十七条工艺验证包括新工艺的首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证和再验证。

第十八条工艺验证的方法一般应采用前验证。在极个别情况下，如无法进行前验证时，才可采用同步验证。

第十九条已运行了一段时间的工艺应进行评估，必要时需进行再验证。第二十条拟使用的设施、系统和设备应经过确认并符合要求后方可投入使用，分析方法也应经过验证。参与确认或验证的人员应经过适当的培训。

第二节前验证

第二十一条前验证应包括但不限于以下方面：

1. 工艺的简短描述；

2. 应验证的关键工艺步骤的概述；

3. 所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）以及它们的校准状态；

4. 成品放行的质量标准；

5. 相应的检验方法清单；

6. 中间控制参数及可接受标准；

7. 拟进行的额外试验和可接受标准，以及分析方法验证；

8. 取样方法及计划；

9. 记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；

10. 职能部门和职责；

11. 建议的时间进度表。

第二十二条工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据进行评估。通常连续三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合要求。第二十三条工艺验证的批量应与常规生产的批量相同。

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第三节同步验证

第二十四条在极个别情况下，允许在验证未完成前开始常规生产。第二十五条对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并记录且经过质量管理负责人员的批准。

第二十六条同步验证的文件要求与前验证文件相同。

第四节回顾性验证

第二十七条回顾性验证属于再验证的一种方式，仅适用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性前验证的方式。

第二十八条此类的工艺验证应基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。第二十九条回顾性前验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析，成品数据（包括趋势图和稳定性测试结果）等。

第三十条所选择进行回顾性验证批次，应能代表回顾阶段中生产的所有批次，包括没有达到规定质量标准的批次。此外，应有足够数量的批次，以证明所采用工艺的一致性。必要时，可对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，用于工艺的回顾性验证。

第三十一条回顾性验证通常需10~30个连续批次，以评估所采用工艺的一致性，但如有适当理由，回顾的批次数可减少。回顾性验证方案中应对理由予以书面说明。

第六章清洁验证

第三十二条为确认清洁操作规程的有效性，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。

第三十三条应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。

第三十四条通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证并确定设备使用后至清洁前的间隔时间，以及设备清洁后的保存时限。

第三十五条对于相似的产品和相似工艺采用同一清洁操作规程的，可选择具有代表性的产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。

第三十六条清洁验证通常应进行至少连续3批试验，并符合可接受标准。第三十七条如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。

第七章再验证

第三十八条对设施、系统、设备和工艺，包括清洁应进行定期评估，以确认它们处在经验证的受控状态。

第三十九条当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、系统、设备和工艺等的回顾审核，来满足再验证的要求。关键的生产工艺和操作规程应当定

期进行再验证，确保其能够达到预期效果。

第九章术语

1. 设计确认

为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。

2. 安装确认

为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。

3. 运行确认

为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。

4. 性能确认

为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录。

5. 工艺验证

为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。

6. 前验证

在供市场销售用药品常规生产前所进行的验证。

7. 同步验证

与正常生产同步进行且所得产品意在投放市场的验证活动。

8. 回顾性验证

根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料，对一个已投放市场的产品工艺所作的验证。

9. 清洁验证

有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。

10. 再验证

为确保按变更控制规程所作的工艺/设备的变更，对工艺特性和产品质量无不良影响而进行的重复性验证。

11. 模拟产品

与被验证产品物理性质和化学性质十分相似的产品。在很多情况下，安慰剂产品的批可满足理化特征的要求。

12. 最差条件

在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。

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